Система гистосовместимости человека HLA (MHC)

1. HLA Система гистосовместимости человека

Выполнила: Бадалян Д.А.
II ЛФ 12 группа

2.

HLA (MHC) – это группа генов и кодируемых ими
антигенов клеточной поверхности, которые играют
важнейшую роль в распознавании чужеродного и
развитии иммунного ответа.
Антигены HLA представляют собой гликопротеиды,
находящиеся на поверхности клеток и кодируемые
группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы.

3.

Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей,
образуют в хромосоме область, названную главным комплексом
гистосовместимости (MHC).
Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность
каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько
разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам
множества самых различных антигенных пептидов.
Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно
антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда
распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного
организма, например, при аллотрансплантации органов.

4. Классы антигенов HLA

Антигены HLA класса I необходимы для распознавания
трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами.
Способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков
Антигены HLA класса II - обеспечивают взаимодействия между Тлимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Тхелперы распознают чужеродный антиген лишь после его
переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и
появления этого комплекса на поверхности макрофага. Способны
связывать несколько более длинные пептиды, чем I класс.

5.

6. Строение MHC класса I

Молекулы MHC класса I (аллельные варианты HLA : HLAA , HLA-B , HLA-С ) экспрессируются на клеточной
поверхности и представляют собой гетеродимер,
состоящий из одной тяжелой альфа-цепи (45 кДа),
нековалентно связанной с однодоменным бета2микроглобулином (12 кДа).
Тяжелая цепь состоит из внеклеточной части (образующей
три домена : альфа1-, альфа2- и альфа3-домены),
трансмембранного сегмента и цитоплазматического
хвостового домена. Каждый внеклеточный домен
содержит примерно 90 аминокислотных остатков.

7. Строение MHC класса I

Бета2-микроглобулин (бета2-m) необходим для экспрессии
всех молекул MHC класса I и имеет неизменную
последовательность. По структуре этот белок
соответствует C-домену иммуноглобулинов . Бета2микроглобулин способен также нековалентно
взаимодействовать с неклассическими молекулами класса I ,
например, с продуктами генов CD1 .
В зависимости от вида и гаплотипа внеклеточная часть
тяжелых цепей MHC класса I в разной степени
гликозилирована.
Трансмембранный сегмент MHC I класса состоит из 25
преимущественно гидрофобных аминокислотных остатков и
пронизывает липидный бислой, вероятнее всего, в альфаспиральной конформации.

8. Строение MHC класса I

9. MHC класса I

Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов)
и представление их в иммуногенной форме для Т-клеток - зависит от
доменов альфа1 и альфа2.
Эти домены имеют значительные альфа- спиральные участки, которые
при взаимодействии между собой образуют удлиненную полость (щель),
служащую местом связывания процессированного антигена .
Образовавшийся комплекс антигена с альфа1- и альфа2-доменами и
определяет его иммуногенность и возможность взаимодействовать
с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток .
К классу I относятся антигены A , антигены AB и антигены AC .
Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих
клеток и тромбоцитов .

10.

11. Строение MHC класса II

Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами,
построенными из нековалентно сцепленных тяжелой
альфа- и легкой бета-цепей.
Ряд фактов указывает на близкое сходство альфа- и
бета-цепей по общему строению. Внеклеточная часть
каждой из цепей свернута в два домена (альфа1,
альфа2 и бета1, бета2, соответственно) и соединена
коротким пептидом с трансмембранным сегментом
(длиной примерно 30 аминокислотных остатков).
Трансмембранный сегмент переходит в
цитоплазматический домен, содержащий примерно 1015 остатков.

12. Строение MHC класса II

13. Отличия в строении MHC I и MHC II

Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II
формируется альфа-спиральными участками
взаимодействующих цепей подобно молекулам I класса , но при
одном существенном отличии: антигенсвязывающая полость
молекул MHC класса II формируется не двумя доменами
одной альфа-цепи, а двумя доменами разных цепей доменами альфа1 и бета1.
Общее структурное сходство между двумя классами молекул
MHC очевидно. Это - однотипность пространственной
организации всей молекулы, количество доменов (четыре),
конформационное строение антигенсвязывающего участка,
близкие мол. веса.
В структуре молекул II класса антигенсвязывающая полость
открыта больше, чем у молекул I класса, поэтому в ней могут
поместиться более длинные пептиды.

14.

15. MHC класса II

Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в
процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный
антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с
антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности
макрофага.
Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов ,
активированных Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных
клеток.
Гены MHC класса II кодируют связанные с мембраной трансмембранные
пептиды (гликопротеины). Молекулы антигенов гистосовместимости
класса II ( DR , DP , DQ ).

16. Молекулы MHC класса II

Каждая из цепей этих молекул состоит из двух Ig-подобных доменов,
трансмембранного и цитоплазматического участков. Имеются некоторые различия
между антигенами MHC класса II , кодируемыми локусами DR, DP и DQ.
У продуктов генов DQ-локуса альфа-цепь является инвариантной, а аллельное
разнообразие обусловливается бета-цепью, прежде всего бета1-доменом.
В случае антигенов, кодируемых DP и DQ локусами, для обеих цепей обнаружены
аллельные формы, однако и для них основной вклад вносится бета1-доменом. У
антигенов MHC класса II антигенсвязывающий центр формируется альфа1- и бета1доменами, в то время как роль примембранных доменов сводится к усилению
связывания АПС - T-хелперы за счет взаимодействия с CD4 -антигеном.
Продукты MHC класса II ассоциированы, главным образом, с Bлимфоцитами и макрофагами и служат распознаваемыми структурами для Tхелперов .
Антигены MHC класса II - крайне полиморфные семейства молекул.

17.

18. Молекулы MHC III, IV класса

Гены класса III контролируют синтез белков, часть из которых
принимает участие в иммунных процессах: один из
компонентов комплемента , факторы некроза опухолей ( ФНОальфа и ФНО-бета ). Здесь же локализованы гены, контролирующие
образование ряда ферментов синтеза стероидов.
Гены MHC класса III, расположенные в пределах группы генов MHC или
тесно сцепленные с ней, контролируют некоторые
компоненты комплемента : C4 и C2 , а также фактор B , находящиеся
скорее в плазме крови, чем на поверхности клеток. И в отличие от
молекул MHC класса I и класса II не участвуют в контроле иммунного
ответа.
Термин MHC класса IV употребляется для описания некоторых локусов,
сцепленных с MHC.

19. ПРОЦЕССИНГ И ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА

Заключается в частичном изменении структуры антигена и
связывании его с молекулой МНС класса II или I, что необходимо для
развития полноценной иммунной реакции.
Связывание антигена с молекулами MHC нужно для того, чтобы
антиген смог взаимодействовать с рецептором для антигена на Тлимфоцитах, так как сам рецептор для антигена сопряжен с
рецептором для молекул MHC.
Соединение антигена с рецептором может осуществляться только
при одновременном взаимодействии молекул MHC со своими
рецепторами.
Процессинг и представление антигенов осуществляется в
антигенпредставляющих клетках ( макрофагах, клетках Лангерганса,
В-лимфоцитах) и идет в несколько этапов.

20.

А - 1-й этап: эндоцитоз антигена, при этом антиген
оказывается внутри клетки, заключенный в фагоцитарную
вакуоль
Б - 2-й этап: фагоцитарная вакуоль связывается с лизосомой,
лизосомальные ферменты частично разрушают или
модифицируют антиген, видоизмененный антиген
связывается с молекулой главного комплекса
гистосовместимости (MHC) II или I класса внутри
фагоцитарной вакуоли
В - 3-й этап: экзоцитоз видоизмененного антигена в
комплексе с молекулой МНС на поверхность
антигенпредставляющей клетки.

21. ПРОЦЕССИНГ И ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА

22. Функции MHC

Способны вызывать отторжение трансплантата
Принимают непосредственное участие в инициации иммунного ответа,
контролируя молекулы, представляющие антиген в иммуногенной форме
для его распознавания цитотоксическими T-клетками и хелперными Tклетками .
В МНС локализованы гены, контролирующие синтез иммунорегуляторных и
эффекторных молекул - цитокинов ФНО-альфа , ФНО-бета , а также
некоторых компонентов комплемента .
Клеточные маркеры, распознаваемые цитотоксическими Tлимфоцитами и T-хелперами в комплексе с антигеном.
Молекулы MHC класса I могут входить в состав гормональных рецепторов .
Описаны случаи ассоциации продуктов MHC с
рецепторами глюкагона , эпидермального фактора роста и гаммаэндорфина .

23. Иммунологические свойства, связанные с MHC

• Интенсивное отторжение трансплантатов тканей
• Стимуляция образования антител
• Стимуляция реакции в смешанной культуре лимфоцитов
• Реакция "трансплантат против хозяина"
• Клеточная реакция лимфолиза
• Гены иммунного ответа (Ir) (англ. immune response)
• Рестрикция иммунного ответа

24. Маркеры HLA

Гены системы HLA, особенно локусы
DR, многофункциональны.
Они контролируют образование
трансплантационных Аг, силу
иммунного ответа, положительные и
отрицательные ассоциации с
различными болезнями. Таких генов
более 30.
Определённые HLA-Ar
ассоциируются с некоторыми
патологическими процессами.
Около 10 болезней ассоциируются с
областями А, В, С; 33
патологических состояния зависят
от 8 HLA-DR Аг и т.д.

25.

Нередки ситуации, когда несколько генов имеют «привязку» к одной болезни.
D/DR-4, D/DR-2, D/DR-3 положительно связаны с инсулинозависимым сахарным
диабетом.
Аг HLA-B27 в популяции здоровых лиц встречается с частотой 9%. У больных с
хроническим анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева) — в 96%. Тот же Аг
регистрируется при болезни Рейтера в 76—80%, при псориазе и миеломной болезни — в
35—40%.
HLA-B8 у здоровых людей представлен в 16%. У пациентов с поражением
надпочечников (болезнь Аддисона) — в 80%, при подростковом ювенильном диабете —
в 60%, герпетоидной форме дерматита — в 60%, хронических формах колита — в 60%,
СКВ и хроническом гепатите — в 40%.
При рассеянном склерозе обнаружено возрастание частоты встречаемости HLA-A3 и
HLA-B17,
при аллергии к пыльце растений — HLA-B7,
при тиреотоксикозе — HLA-A2,
инфекционном мононуклеозе — HLA-B35.
Даже проявление заболеваний может зависеть от Аг гистосовместимости. Например,
тяжелое течение СКВ, при котором выраженыпоражения почек и аутоиммунные
проявления, положительно коррелирует с Аг HLA-A1 и HLA-B8, более лёгкое — с HLAA2 и HLA-B7.

26.

1.
2.
3.
4.
Таким образом, человек, обладая тем или иным аллелем
гена, имеет определённую степень риска заболеть данной
болезнью или группой болезней. Их можно распределить
на 4 категории.
Иммунные расстройства: миастения гравис, системная
красная волчанка, дефициты иммунных глобулинов.
Болезни с аутоиммунным компонентом:
инсулинозависимый сахарный диабет, тиреотоксикозы,
ревматоидный артрит.
Болезни неизвестной этиологии: рассеянный склероз,
различные псориазы.
Болезни без иммунного компонента: идиопатические
гематохро-матозы, конгенитальная дисплазия.

27.

Склонность человека к какому-либо патологическому
процессу может быть
первичной, когда ген предрасположенности к заболеванию
одновременно служит HLA-Ar
вторичной, когда есть ассоциация между геном
предрасположенности и HLA-Ar.
Возможен, также вариант, когда HLA-Ar-маркер
ассоциирован или находится в неравновесном сцеплении с
Аг, в свою очередь ассоциированным с геном
предрасположенности.
К сожалению, далеко не все HLA гены и Аг (особенно это
касается класса II системы HLA) установлены, так что
исследователи часто имеют дело с последним вариантом
ассоциации.

28.

При введении вакцин реакция разных людей
неодинакова.
На основании данных исследований сформулировано
новое толкование иммунного статуса, который
определяется суммарным эффектом активности
генов, кодирующих клеточные и гуморальные
факторы иммунитета и определяющих однотипную по
силе иммунную реактивность к широкой группе Аг.

29. Тканевое распределение молекул I и II классов МНС человека

Тип клеток
В-клетки
Т-клетки
Тимоциты
Макрофаги
Гранулоциты
Ретикулоциты
Эритроциты
Тромбоциты
Фибробласты
Эпителиальные клетки
Эпидермальные клетки
Печень
Почка
Сердечная мышца
Скелетная мышца
Мозг
Плацента
Сперматозоиды
Яйцеклетки
Трофобласт
Бластоциты
Эмбриональная ткань
HLA комплекс человека
Класс I
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
(+)
+
+
.
(+)
.
+
Класс II
+
(+)
(+)
+
.
+
+
.
.
+
.
.
.
.

30. Участие молекул I и II классов МНС в некоторых иммунных реакциях

Функциональная активность
Класс I
Класс II
Интенсивность отторжения
аллотрансплантата
++++
++
Индукция образования антител
++++
++++
Стимуляция СКЛ
+
++++
Инициация РТПХ
++
++++
Презентация антигена для
цитотоксических Т- клеток
++++
-
Презентация антигена для
хелперных Т- клеток
-
++++

31. Спасибо за внимание