Лекарственные средства, влияющие на адренергические синапсы. (Лекция 7)

1.

ЛЕКЦИЯ 7
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ НА
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Кафедра фармакологии КемГМА
к.м.н., доцент Катков Е. В.

2.

РИС. 1 СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ

3.

РИС. 2 СХЕМА ЛОКАЛИЗАЦИИ
АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Обозначения: А, Б, В, Г, Д – холинергические синапсы; Е – адренергический
синапс, 1- ганглий парасимпатической системы, 2 – ганглий симпатической
системы

4.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ
СИНАПСОВ
1. Исполнительные органы, получающие постганглионарную
симпатическую иннервацию (кроме потовых желез)
2. ЦНС

5.

РИС. 3 СИМПАТИЧЕСКИЙ НЕРВ И АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ
СИНАПС (схема)
Из: Харкевич Д.А. Фармакология, 2010

6.

РИС. 4 АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС (схема)
Обозначения: Адр –адреналин, НА – норадреналин, ДОФА –
диоксифенилаланин, МАО – моноаминоксидаза, КОМТ – катехол-Ометилтрансфераза, 1 – транспортная система мембран везикул, 2 – система
обратного нейронального захвата медиатора

7.

МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА В
АДРЕНЕРГИЧЕСКОМ СИНАПСЕ
Медиатором в адренергических синапсах является норадреналин (НА).
Процесс синтеза НА начинается в печени, где из аминокислоты
фенилаланина образуется аминокислота тирозин. Обе аминокислоты в
большом количестве присутствуют в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.
Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические
окончания и в их цитоплазме сначала превращается в ДОФА (реакцию
катализирует тирозингидроксилаза), а затем в дофамин (реакцию
катализирует декарбоксилаза).
Дофамин далее поступает в синаптические пузырьки (из-за своего
строения под электронным микроскопом они получили название
гранулы) и превращается в НА (реакцию катализирует дофамин- гидроксилаза). В гранулах НА депонирован в связи с АТФ и белком
хромогранином и находится в виде двух фракций: стабильная (60-70%
НА прочно связанного с белком и не участвует в передаче нервного
импульса) и лабильная (30-40% НА непрочно связанного с белком и
который выделяется в синаптическую щель при деполяризации
пресинаптической мембраны.

8.

МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА В
АДРЕНЕРГИЧЕСКОМ СИНАПСЕ (окончание)
Выделившийся в синаптическую щель НА взаимодействует с
адренорецепторами как на постсинаптической мембране ( 1 – АР и
1 – АР), так и на пресинаптической мембране ( 2 – АР и 2 – АР).
Возбуждение АР на постсинаптической мембране сопровождается
активацией вторичных посредников в эффекторных клетках и
изменением функциональной активности органа-исполнителя.
Возбуждение АР на пресинаптической мембране влияет на процесс
выделения НА в синаптическую щель (возбуждение 2 – АР приводит
к снижению выделения НА, возбуждение 2 – АР приводит к
усилению выделения НА).
После взаимодействия НА с АР происходит ряд процессов:
- большая часть НА (70-80%) путем активного транспорта сначала
попадает в цитоплазму пресинаптического окончания и затем внутрь
гранул;
- часть НА (10-20%) инактивируется ферментами КОМТ в
синаптической щели, МАО - в аксоплазме;
- часть НА (10%) подвергается экстранейрональному захвату клетками
исполнительных органов.

9.

РИС. 5 ПРИНЦИП РАБОТЫ α- И β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
II – опосредованное влияние (через G-белки) на активность ферментов,
регулирующих образование вторичных передатчиков

10.

РИС. 6 СХЕМА ТРАНСДУКЦИИ (ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА) ОТ
G-БЕЛОК СВЯЗАННОГО РЕЦЕПТОРА К ВТОРИЧНОМУ
ПОСРЕДНИКУ
Из: Rang and Dale’s Pharmacology 6 edition (2007)

11.

СВЯЗЬ РАЗНЫХ ТИПОВ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
С РАЗНЫМИ ПОДТИПАМИ G-БЕЛКОВ
Из: Фармакология:
клинический подход
/К. Пейдж, М.
Кертис, М. Уокер, Б.
Хоффман; пер. с
англ. - М.:
Логосфера , 2012

12.

ТАБЛ. 1 ПОДТИПЫ G-БЕЛКА И ИХ ФУНКЦИИ
ПРИМЕНИТЕЛЬНО К АДРЕНОРЕЦЕПТОРАМ
Подтип
Рецепторы, связанные с ним
Главные эффекты
Gα cубъединицы
Gαs
β- Адренергические рецепторы
Стимулирует аденилатциклазу →
повышение концентрации цАМФ
клетки → активация Са 2+-каналов
Gαi
α2- Адренергические рецепторы Ингибирует аденилатциклазу →
снижение концентрации цАМФ
клетки → активация К+-каналов
Gαq
α1- Адренергические рецепторы Активирует фосфолипазу С →
увеличивается продукция
вторичных мессенджеров
инозитолтрифосфата (ИТФ) и
диацилглицерола (ДАГ) →
повышение уровня
внутриклеточного Са 2+

13.

РИС. 7 СОПРЯЖЕНИЕ ВОЗБУЖДЕНИЯ α- АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
С ВНУТРИКЛЕТОЧНЫМИ
ПРОЦЕССАМИ
Активация а2- адренорецепторов частью
высвободившегося в синаптическую щель НА
через Gi-белок ведѐт к угнетению активности
аденилатциклазы и, как следствие, к
снижению уровня цАМФ в цитоплазме
пресинаптического окончания → уменьшение
выброса НА из пресинаптического окончания.
Активация а1- адренорецепторов частью
высвободившегося в синаптическую щель НА
через Gq-белок активирует фосфолипазу С,
которая обусловливает превращение
фосфатидилинозитола в инозитол-1,4,5трифосфат. Повышение содержания
последнего запускает высвобождение Са2+ из
эндоплазматического ретикулума в цитоплазму
эффекторной клетки .
Из: Pharmacology /R.D. Howland, M.J. Mycek – 3rd ed. (2006)

14.

ТИПЫ И ПОДТИПЫ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Адренорецепторы
α-АР
β-АР
α1-АР
α1А-АР
α2-АР
α1B-АР
β1 -АР
β2-АР
β3-АР

15.

ТАБЛ. 2
ПОДТИПЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И
ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИХ ВОЗБУЖДЕНИЕМ
Подтипы βадренорецепторов
β1 - АР
(постсинаптические)
Эффекторный
орган/ткань
СЕРДЦЕ:
Синоатриальный узел
Изменение функции
Атриовентрикулярный
узел
Повышение автоматизма,
учащение ЧСС
Повышение автоматизма
и проводимости
Система Гиса-Пуркинье
Повышение автоматизма
Миокард
Повышение
сократимости
ПОЧКИ (ЮГА)
Повышение секреции
ренина
ЦНС
Стимуляция ЦНС, тремор

16.

ТАБЛ. 2
ПОДТИПЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И
ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИХ ВОЗБУЖДЕНИЕМ
(продолжение)
Подтипы βадренорецепторов
β2 - АР
(внесинаптические)
Эффекторный
орган/ткань
БРОНХИ (гладкие мышцы)
МАТКА (небеременная или
беременная)
Изменение функции
Расслабление
Понижение тонуса
СОСУДЫ кожи, слизистых, Расслабление
внутренних органов,
скелетных мышц
ПЕЧЕНЬ (гепатоциты)
Усиление гликогенолиза.
Гипергликемия
СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ
Стимуляция (тремор)
ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ
Уменьшение выделения
медиаторов аллергии
ЭПИТЕЛИЙ
РЕСНИЧНОГО
(ЦИЛИАРНОГО) ТЕЛА
Увеличение секреции
внутриглазной жидкости

17.

ТАБЛ. 2 ПОДТИПЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И
ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИХ ВОЗБУЖДЕНИЕМ
(окончание)
Подтипы βадренорецепторов
β2 - АР
(пресинаптические)
β3 – АР
(постсинаптические)
Эффекторный
орган/ткань
ОКОНЧАНИЯ
периферических
адренергических нервных
волокон
Изменение функции
Включение механизма
положительной обратной
связи (повышение
высвобождения
медиатора –
норадреналина)
ЦНС (аксоны нейронов)
Увеличение выделения
медиаторов (НА и АЦХ)
– возбуждение ЦНС
ЖИРОВАЯ ТКАНЬ
(АДИПОЦИТЫ)
Активация липолиза

18.

ТАБЛ. 3 ПОДТИПЫ α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И
ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИХ ВОЗБУЖДЕНИЕМ
Подтипы αадренорецепторов
α1 - АР
(постсинаптические)
Эффекторный орган/ткань
Изменение функции
СОСУДЫ (артерии и вены кожи,
слизистых, внутренних органов,
скелетных мышц
Сокращение. Повышение
артериального и
венозного давлений
РАДИАЛЬНАЯ МЫШЦА
РАДУЖКИ
Сокращение, мидриаз
СФИНКТЕР МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Повышение тонуса
СТЕНКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ (ГЛАДКОМЫШЕЧНЫЕ
КЛЕТКИ)
Повышение тонуса
СЕМЯВЫНОСЯЩИЙ ПРОТОК
Сокращение мышечной
оболочки. Эякуляция
МАТКА (МИОМЕТРИЙ)
Повышение тонуса

19.

ТАБЛ. 3 ПОДТИПЫ α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И ЭФФЕКТЫ,
СВЯЗАННЫЕ С ИХ ВОЗБУЖДЕНИЕМ (продолжение)
Подтипы
α-адренорецепторов
α2 – АР
(пресинаптические)
Эффекторный
орган/ткань
Изменение функции
ОКОНЧАНИЯ
периферических
адренергических
нервных волокон
Включение механизма
отрицательной обратной
связи (уменьшение
высвобождения медиатора
– норадреналина)
ЦНС (аксоны
нейронов)
Уменьшение выделения
медиаторов (НА и АЦХ) –
торможение ЦНС
Бета-клетки
Уменьшение выделения
поджелудочной железы инсулина

20.

ТАБЛ. 3 ПОДТИПЫ α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И ЭФФЕКТЫ,
СВЯЗАННЫЕ С ИХ ВОЗБУЖДЕНИЕМ (окончание)
Подтипы
Эффекторный
α-адренорецепторов
орган/ткань
α2 – АР
НЕЙРОНЫ ядра
(постсинаптические) барорецепторного
рефлекса в
солитарном тракте
продолговатого мозга
α2 – АР
(внесинаптические)
СОСУДЫ (артерии и
вены)
Изменение функции
Торможение нейронов
сосудодвигательного
центра (СДЦ):
расслабление
артериальных и венозных
сосудов
Возбуждение нейронов
центра вагуса: уменьшение
ЧСС
Понижение артериального
и венозного давлений
Сокращение → повышение
артериального и венозного
давлений

21.

ТАБЛ. 4 КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ
α1,α2,β1,β2 –
Прямые
адреномиметики адреномиметики
Эпинефрин (Адреналина
гидрохлорид или
гидротартрат)
α1,α2,β1 – адреномиметики
Норэпинефрин
(Норадреналина
гидротартрат)
α1 – адреномиметики
Фенилэфрина
гидрохлорид (Мезатон)
Мидодрин (Гутрон)
α2 – адреномиметики
Ксилометазолин
(Галазолин)
Нафазолин (Нафтизин)
Оксиметазолин
(Називин)
Клонидин (Клофелин)
Тизанидин (Сирдалуд)

22.

ТАБЛ. 4 КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ
(окончание)
β1,β2 – адреномиметик Изопреналина гидрохлорид
Прямые
(Изадрин)
адреномиметики
β1 – адреномиметик
Добутамин (Добутрекс)
β2 – адреномиметики
Сальбутамол (Сальгим,
Вентолин)
Тербуталин (Бриканил)
Фенотерол (Беротек,
Партусистен)
Салметерол (Серевент)
Формотерол (Форадил)
Непрямые
адреномиметики α1,α2,β1,β2 –
адреномиметик
Эфедрина гидрохлорид

23.

ТАБЛ. 5
ФАРМАКОДИНАМИКА ЭПИНЕФРИНА
Органы или системы,
через которые реализуется
терапевтическое действие
Активируемые
адренорецепторы
Анафилактический шок
Сердце
Бронхи
Тучные клетки
β1-АР
β2-АР
Β2-АР
Снижение сократимости миокарда
Сердце
β1-АР
Сердце
β1-АР
Сердце
β1-АР
Печень и скелетные мышцы
β2-АР
Сосуды кожи, скелетных
мыщц
α1-АР
α2-АР
Показания
Остановка сердца
Брадикардия
Гипогликемическая кома (при
передозировке инсулина)
При инфильтрационной анестезии
для пролонгации местного действия
и снижения токсичности местных
анестетиков, уменьшения
кровопотери

24.

ТАБЛ. 6
ФАРМАКОДИНАМИКА НОРЭПИНЕФРИНА
Показания
Артериальная гипотензия (за
счет сосудистого компонента)
при сепсисе, травмах,
интоксикации, вследствие
хирургических вмешательств
(противопоказан при
фторотановом и
циклопропановом наркозе так
как вызывает аритмию)
Органы или системы, через
которые реализуется
терапевтическое действие
Сосуды кожи, слизистых,
внутренних органов
Активируемые
адренорецепторы
α1-АР
α2-АР

25.

ТАБЛ. 7
ФАРМАКОДИНАМИКА
ФЕНИЛЭФРИНА ГИДРОХЛОРИДА, МИДОДРИНА
Лекарственное
средство/показания для
применения
Фенилэфрина гидрохлорид
Артериальная гипотензия (за счет
сосудистого компонента) при
сепсисе, травмах, интоксикации,
вследствие хирургических
вмешательств, в том числе на фоне
наркоза (не вызывает аритмии)
Расширение зрачка (для осмотра
глазного дна), иридоциклит и др.
Органы или системы,
через которые реализуется
терапевтическое действие
Активируемые
адренорецепторы
Сосуды кожи, слизистых,
внутренних органов
α1-АР
Радиальная мышца радужки
глаза
α1-АР
При инфильтрационной анестезии
для пролонгации местного действия
и снижения токсичности местных
анестетиков,
уменьшения кровопотери
Сосуды кожи, скелетных
мышц
Мидодрин
Артериальная гипотензия (лечение)
Сосуды кожи, слизистых,
внутренних органов
α1-АР
α1-АР

26.

ТАБЛ. 8 ФАРМАКОДИНАМИКА НАФАЗОЛИНА,
КСИЛОМЕТАЗОЛИНА, ОКСИМЕТАЗОЛИНА,
КЛОНИДИНА, ТИЗАНИДИНА
Лекарственное
средство/показания для
применения
Нафазолин, ксилометазолин,
оксиметазолин
О.ринит, о. синуситы
Клонидин
Купирование гипертонического
криза)
Глаукома, открытоугольная
форма
Тизанидин
Спастичность, обусловленная
неврологическими
заболеваниями
Органы или системы,
через которые реализуется
терапевтическое действие
Активируемые
адренорецепторы
Сосуды слизистых
α2-АР
(внесинаптические)
ЦНС
α2-АР
(пресинаптические)
Сосуды глазного яблока
α2-АР
(внесинаптические)
Вставочные нейроны
спинного мозга
α2-АР
(пресинаптические)

27.

ТАБЛ. 9 ФАРМАКОДИНАМИКА САЛЬБУТАМОЛА,
ГЕКСОПРЕНАЛИНА, ФЕНОТЕРОЛА, ТЕРБУТАЛИНА
Органы или системы,
через которые реализуется
терапевтическое действие
Активируемые
адренорецепторы
БА (бронхиальная астма)
(купирование и профилактика
приступа)
Бронхи
β2-АР
ХОБЛ (хроническая
обструктивная болезнь легких)
Бронхи
β2-АР
Бронхи
β2-АР
Матка
β2-АР
Показания
Бронхообструктивный синдром
другой этиологии
Угроза выкидыша или
преждевременные роды (более
безопасный фенотерол)

28.

ТАБЛ. 10
ФАРМАКОДИНАМИКА САЛМЕТЕРОЛА,
ФОРМОТЕРОЛА
Органы или системы,
через которые реализуется
терапевтическое действие
Активируемые
адренорецепторы
БА (бронхиальная астма)
(преимущественно профилактика
приступа)
Бронхи
β2-АР
ХОБЛ (хроническая
обструктивная болезнь легких)
Бронхи
β2-АР
Бронхи
β2-АР
Показания
Бронхообструктивный синдром
другой этиологии

29.

ТАБЛ. 11
ФАРМАКОДИНАМИКА ДОБУТАМИНА
Показания
Острая сердечная
недостаточность
Органы или системы,
через которые реализуется
терапевтическое действие
Активируемые
адренорецепторы
Сердце
β1-АР

30.

ТАБЛ. 12
ФАРМАКОДИНАМИКА ЭФЕДРИНА
Показания
Профилактика коллапса при
перидуральной анестезии
местными анестетиками
Бронхообструктивный синдром
на фоне воспалительных
процессов НДП (в составе
комбинированных препаратов:
солутан, бронхолитин, теофедрин)
Органы или системы,
через которые реализуется
терапевтическое действие
Активируемые
адренорецепторы
ЦНС
Сердце
Сосуды
α1-АР, β1-АР
Бронхи
β2-АР