Современные представления о канцерогенезе

1. Современные представления о канцерогенезе

Д.м.н., профессор С.А.Берзин
1

2.

Механизм канцерогенеза заложен в
каждой клетке организма.
Он представлен в геноме двумя видами
генов: протоокогенами и генами
супрессорами.
2

3.

Протоонкогены в норме управляют
процессами деления и дифференцировки
клеток.
Гены супрессоры- контролируют мутации
и особенно –поведение протоонкогенов,
не позволяя им экспрессировать.
Поэтому их называют антионкогенами.
3

4.

Мутации– это нормальный процесс,
без которого невозможна
адаптация клетки, органа,
организма к постоянно
меняющимся условиям среды.
Но они могут привести к
приобретению как полезных, так и
вредных для организма свойств.
4

5.

Опухолевые свойства клетка
приобретает в результате мутаций
протоонкогенов.
Протоонкогены в этом случае
становятся онкогенами.
5

6.

Онкогенов, принимающих участие в
опухолевой трансформации известно
более ста: as,myc,fos,mos,myb,plt,met,erb
и другие.
Генов супрессоров известно боле 40, но
их действительное число –равно числу
онкогенов (Р53, P27,BRCA-1,BRCA-2 и др)
6

7.

Задача супрессорных генов, - не
допустить размножения клеток с
вредными для организма свойствами.
Контроль за этим осуществляется
генами-супрессорами в определённых
периодах клеточного цикла, в т.н.
точках проверки –в фазу S , т.е. до
разделения хромосом.
7

8.

Если супрессорные гены нормальны,то
результат неприемлемой мутации может
быть вырезан, а хромосома достроена по
имеющемуся образцу.
Если излечение невозможно – клетка
отправляется в апоптоз (естественное
умирание).
8

9.

Если же мутация произошла в
супрессорном гене (Р-53 или его
аналогах), то патологические мутации,
получат возможность передаваться
всему вновь образующемуся клону.
А самым частым изменением в геноме в
этих случаях является снятие тормоза с
протоонкогена.
9

10.

В результате протоонкоген становится
онкогеном и экспрессирует, то есть
начинает продукцию белков,
трансформирующих нормальную клетку в
опухолевую.
10

11.

Таким образом, мутации в генахсупрессорах, могут способствовать и
инициации (появлению) генетического
зачатка опухоли, и его промоции
(тиражированию).
11

12.

Опухолевые мутации в геномах клеток
могут происходить случайно. И
возможность таких случайностей тем
больше, чем чаще делятся клетки.
Поэтому очаги застойной пролиферации
без лечения в клинической практике
представляют риск малигнизации.
12

13.

Опухолевые мутации значительно чаще
происходят при воздействии на геном
направленных мутагенов:
• экзогенных химических агентов
(ароматические углеводороды,
нитрозосоединения),
13

14.

• Эндогенных: продукты метаболизма
желчи, гормоны, стрессовые пептиды
• Физических факторов: ионизирующее
излучение,УФЛ,СВЧ
14

15.

Все эти факторы приводят к
появлению в последовательностях
нуклеотидов ДНК новых соединений,
которые меняют биохимическую
структуру протоонкогенов и геновсупрессоров.
Это и является сущностью
опухолевых мутаций.
15

16.

Перестройка первичной структуры ДНК,
ослабляет связи в структуре хромосом.
Это приводит к нарушениям целостности
хромосом, открывает возможности
делеций и транслокаций их
фрагментов.
16

17.

При этом протоонкогены и генысупрессоры получают возможность
разобщиться.
Трансформирующие гены (онкогены) в
хромосомах, как правило, размещаются
именно в точках разрыва
17

18.

В других случаях онкоген
может оказаться соседствующим
с промоторной зоной генома большими концевыми
повторами (LTR)
18

19.

Онкоген может быть внесён в геном
нормальной клетки и извне –
опухолеродным экзогенным вирусом:
ДНКовым (вирусом Эпштейна-Барра,,
вирусом папилломы человека, или
РНКовым : вирусом Т-клеточного лейкоза
или лимфомы.
19

20.

РНКовые вирусы перед
встраиванием в геном
поражённой клетки- с помощью
фермента - обратной
транскриптазы, превращаются в
ДНКовые.
20

21.

Онкоген опухолеродных вирусов имеет
не вирусное, а клеточное
происхождение.
Появился он в онкогенных вирусах в
результате его захвата из клеток
вирусами, изначала неонкогенными
21

22.

Но в нормальных клетках содержатся и
т.н. ЭНДОВИРУСЫ,т.е. структуры,
совершенно идентичные экзогенным. И
свойства которых они могут
приобретать.
22

23.

Экспрессия генов эндогенного вируса
может резко активизироваться под
воздействием ионизирующей радиации,
химических канцерогенов, при
заражении экзогенными вирусами, а
иногда и спонтанно.
При этом наблюдается продукция
вирусных частиц.
(Вирус – это «взбесившийся» ген)

24.

эндогенные ретровирусы иногда
приобретают онкогенность.
24

25.

Появившийся любым путём в геноме
клетки онкоген, не тормозимый генами
супрессорами - ЭКСПРЕССИРУЕТ
25

26.

Экспрессия онкогена – это продукция
кодируемых им белков, структура
которых очень мало отличается от
структуры тех, которые продуцируются
нормальными генами. Иногда это
различие заключается лишь в одной
аминокислоте.
26

27.

Благодаря воздействию белков онкогена
камбиальные или стволовые клетки
тканей приобретают совершенно иной
фенотип.
Они теряют способность
дифференцироваться - то есть остаются
« вечно молодыми» и теряют
способность к апоптозу – естественному
умиранию, то есть становятся и
«бессмертными».
27

28.

В зрелых тканях возможность делений
клеток строго регламентирована (60-80). Это
зависит от наличия в хромосомах теломеров, уменьшающихся с каждым
делением.
Не редуцируются они только в
эмбриональных и стволовых клетках,
28

29.

Механизмом, способствующим
постоянному размножению
опухолевых клеток, является
отмена ответа на сигналы к его
торможению
29

30.

В опухолевых клетках выявлена
гиперэкспрессия факторов
роста, а также гиперэкспрессия
вне и внутриклеточных
рецепторов к ним .
Это эпителиальные факторы
роста: EGFR, HER-2neu, и др.
30

31.

Экспрессия множества факторов
роста и рецепторов к ним в
опухолевых клетках указывает
на наличие в них механизма
самостимуляции
31

32.

Клетки опухоли синтезируют фактор
роста сосудистого эпителия(VEGF).
Под его воздействием сосудистая
сеть хозяина врастает в опухоль и
осуществляет её питание.
32

33.

С образованием в опухолевом
зачатке сети кровеносных и
лимфатических сосудов клетки
опухоли получают возможность
мигрировать по их руслам и
образовывать новые очаги метастазы.
33

34.

В опухолевых клетках мало опорных
структур - актиновых филаментов,
которые нормальную клетку
растягивают. Опухолевые клетки компактны.
На поверхности их мембран - мало
или совсем нет адгезивных молекул,
обеспечивающих связь (склеивание) с
соседними - Поэтому они легко
разъединяются между собой и с
матриксом.
34

35.

Опухолевые клетки содержат рецепторы
к мотогенам, веществам, стимулирующим
в норме движение лейкоцитов,
макрофагов, фибробластов и других
клеток.
Опухоль сама вырабатыает мотогены
(Skatter-factor –SF)
35

36.

В кровеносных сосудах опухоли не
развиты средняя и наружная оболочки.
Эндотелий рыхлый и истончён.
Иногда они представляют собой тканевые
каналы, лишённые эндотелия. Их стенки
не представляют препятствия
проникновению в просвет опухолевым
клеткам
36

37.

Опухолевые клетки запускают механизм
внутрисосудистого свёртывания.
Они лучше приживляются, если входят в
состав микротромбов.
Фибрин защищает их от клеточного
иммунитета, и литических антител.
37

38.

Клетки из метастазов - более
трансплантабельны, чем из
первичной опухоли
38

39.

Имунный статус хозяина в момент
появления опухолевых клеток
неполноценен. В старческом
возрасте он естественно снижен.
Кроме того, химические и
физические канцерогены
подавляют его тоже.
39

40.

В клетках опухолей антигенный статус
мало отличается от статуса тканей
хозяина.
Более того, их особенностью является
потеря поверхностных антигенных
структур. Это дополнительно ослабляет
их иммуногенность.
40

41.

Всё это уже изначала предопределяет
невысокую активность иммунного
ответа.
41

42.

Система естественной
противоопухолевой
резистентности это:
• Макрофаги
• Естественные киллеры
• Нейтрофилы
• Естественные антитела
• Интерфероны
• Фактор некроза опухоли
42

43. Специфический иммунный ответ

Цитотоксические лимфоциты,
уничтожающие клетки опухоли, имеющие
специфические антигены.
Эта система способна реагировать на
опухолевый узел, содержащий 10тыс. и
более клеток.
43

44.

Но обычно иммунные реакции
оказываются слабыми.
Лимфоциты и глобулины лимфы и
крови, адсорбируясь на опухолевых
клетках образуют т.н. иммунные
комплексы. С их образованием
опухолевые клетки становятся и
неузнаваемыми и недосягаемыми для
эффекторных звеньев иммунитета.
44

45.

Из опухоли в кровь поступают вещества
вначале дезорганизующие функции
иммунитета.
В стадии генерализации опухоль все
функции иммунитета выключает
полностью.
45

46.

Развивающиеся в иммунной системе носителя
опухоли изменения очень похожи на
происходящие в женском организме при
беременности . Организм не только не
отторгает развившуюся опухоль, напротив способствует её росту и развитию
46

47.

Если по отношению к развитой опухоли
не предпринимается активных мер, то
она захватывает жизненно важные
органы и отравляет организм продуктами
своей жизнедеятельности.
Это приводит к подавлению или
разрушению функций органов
жизнеобеспечения.
47

48.

Cole W. в 1961г. были обобщены
клинические данные о 120 больных с
доказанной спонтанной регрессией
злокачественных опухолей.
Среди них 25 случаев составили
нейробластомы, 14 - рак почки, 13 хорионкарциномы,10 - меланомы, 9 саркомы мягких тканей, 7- рак
мочевого пузыря, 6 - остеогенные
саркомы, и 32 - другие злокачественные
опухоли.
48

49.

На практике такие случаи - казуистика.
Возможность остановить развитие
опухолевой болезни складывается при
унесении из организма или
эффективном разрушении клинически
определяемой опухолевой массы.
Это достигается оперативным, лучевым,
термическим и лекарственным
методами лечения.
49

50.

С уходом клинически определяемой
массы опухоли создаются условия
разблокирования иммунитета.
Если количество оставшихся опухолевых
клеток будет адекватным возможностям
разблокированного иммунитета - будет
достигнуто выздоровление.
50

51.

• Если между оставшимися элементами
опухоли и иммунитетом сложится тот
или иной продолжительности паритет
–наступит ремиссия.
• Если же оставшаяся масса опухоли
будет неадекватна возможностям
иммунитета, то разовьются
продолженный рост, рецидив или
метастазы.
51

52.

Такое же, неблагоприятное течение
болезнь примет , если в периоде
ремиссии иммунитет будет резко
ослаблен тяжёлой инфекцией, травмой,
психической депрессией.
52

53.

Таким образом, факторы,
провоцирующие запуск механизма
опухолевой трансформации клетки многочисленны. Это физические и
химические экзо и эндогенные
канцерогены, онкогенные вирусы.
Но пусковое звено этого механизма унитарно. Им является экспрессия
онкогена, спровоцированная мутацией
гена-супрессора и протоонкогена.

54.

Из выше сказанного, возникновение
опухолевых процессов представляется
грозящим каждому индивидууму
буквально с рождения.
В действительности же это
преимущественно удел лиц пожилого и
старческого возраста, а в молодом – лиц
с дефектами систем защиты

55.

В период высокой жизненной
активности системы защиты –
сдерживают возможности развития
опухолей, но субстрата не уничтожают.
55

56.

• От возникновения очага опухоли до
клинических проявлений проходит при:
• плоскоклеточном раке лёгкого 3-29 лет
• аденокарциноме
2-40 лет
• низкодифференцированном
3-46 лет
• раке прямой кишки
до 50 лет
56

57. Для снижения риска возникновения опухолевых заболеваний следует:

• не подвергаться массивным или
длительным воздействиям
канцерогенных факторов внешней
среды (радиация, УФЛ,СВЧ -10%)
• ограничить или устранить воздействие
бытовых к/г факторов: курения (30%),
нерационального питания (30%)
57

58.

• желательно минимизировать эффект
эндогеннных канцерогенов:
• избытка гормонов (эстрогенов,
андрогенов, тиреотропных,
гонадотропных,АКТГ, пролактина,
надпочечных стероидов и др.)
• стрессовых пептидов
58

59.

Всё это особенно важно при
неблагоприятной опухолевой
наследственности и ещё более – при ВИЧ
инфицировании.
59