Analoghi nucleobasi

1. Diapositiva 1

ANTIFOLATI

2. Diapositiva 2

3. Diapositiva 3

ANTIFOLATI

4. Diapositiva 4

MECCANISMI DI TRASPORTO DEI FOLATI

5. Diapositiva 5

PFCT
Pemetrexed (MTA)

6. Diapositiva 6

7. Diapositiva 7

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTIFOLATI
INIBISCE
MTX
Diidrofolato reduttasi
MTX(Glun)
Diidrofolato reduttasi
Timidilato sintetasi
AICAR transformilasi
GAR transformilasi
FH2(Glun)
Timidilato sintetasi
AICAR transformilasi
GAR transformilasi

8. Diapositiva 8

BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE
METENILTETRAIDROFOLATO
N10-FORMILTETRAIDROFOLATO

9. Diapositiva 9

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIFOLATI
• mielosoppressione, trombocitopenia
• polmonite
• fibrosi epatica e cirrosi
• embriotossicità

10. Diapositiva 10

11. Diapositiva 11

ASPETTI FARMACOGENETICI
SNP a livello del gene che codifica per MTHFR
Diverso numero di sequenze ripetute a livello di TSER
SNP a livello del gene che codifica per RCF

12. Diapositiva 12

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI
impaired transport into cells
increased efflux by ABC transporters

13. Diapositiva 13

14. Diapositiva 14

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI
impaired transport into cells
increased efflux by ABC transporters

15. Diapositiva 15

16. Diapositiva 16

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI
impaired transport into cells
increased efflux by ABC transporters

17. Diapositiva 17

ANALOGHI DELLE NUCLEOBASI
E
DEI NUCLEOSIDI

18. Diapositiva 18

ANALOGHI DELLE NUCLEOBASI E DEI NUCLEOSIDI

19. Diapositiva 19

FLUOROPIRIMIDINE
Ftorafur
(Tegafur)

20. Diapositiva 20

21. Diapositiva 21

MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE
1) Inibizione della timidilato sintasi

22. Diapositiva 22

MECCANISMI D’AZIONE DEL
5-FLUOROURACILE

23. Diapositiva 23

MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE
1) Inibizione della timidilato sintasi
2) Incorporazione di FUTP nel RNA

24. Diapositiva 24

25. Diapositiva 25

MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE
1) Inibizione della timidilato sintasi
2) Incorporazione di FUTP nel RNA
3) Incorporazione di FdUTP nel DNA

26. Diapositiva 26

27. Diapositiva 27

28. Diapositiva 28

EFFETTI TOSSICI DEL 5FU
• EFFETTI GI: anoressia e nausea; stomatite e diarrea
• MIELOSOPPRESSIONE
• MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
• TOSSICITÀ CARDIACA
• MANIFESTAZIONI CUTANEE

29. Diapositiva 29

HAND-FOOT
SYNDROME

30. Diapositiva 30

MECCANISMI DI RESISTENZA AL 5FU
• PERDITA O ATTIVITÀ DEGLI ENZIMI ATTIVATORI
• PIRIMIDINA MONOFOSFATO CHINASI
• LIVELLI DELL’ENZIMA DEGRADATIVO DPD
• PRODUZIONE DI FORME ALTERATE DI TS

31. MECCANISMI DI RESISTENZA AL 5FU

32. Diapositiva 32

33. Diapositiva 33

TRATTAMENTI COMBINATI CONTENENTI
FLUOROPIRIMIDiNE
UFT: ftorafur (profarmaco del 5FU)
uracile (inibitore della DPD)
S1: ftorafur (profarmaco del 5FU)
5-cloro-2,4-diidrossipiridina (inibitore della DPD)
potassio oxonato (inibitore della fosforibosilpirofosfato transferasi, riduce i sintomi
intestinali)

34. Diapositiva 34

35. Diapositiva 35

36. Diapositiva 36

37. Diapositiva 37

ANALOGHI DELLA CITOSINA

38. Diapositiva 38

PATHWAYS PER L’ATTIVAZIONE/DEGRADAZIONE
DI AraC

39. Diapositiva 39

MECCANISMO D’AZIONE di AraC
• competizione con dCTP per l’incorporazione nel DNA
• inibizione della DNA polimerasi:
blocco dell’allungamento della catena di DNA
blocco della sintesi riparativa di DNA
• ripetizione di segmenti di DNA
aumentata possibilità di ricombinazione, crossover e
amplificazione genica
• competizione con CDP-colina
inibizione della sintesi di glicoproteine e glicolipidi di
membrana
• inibizione del trasferimento di galattosio, Nacetilglucosamina e acido sialico alle glicoproteine di
membrana
• inibizione della sintesi di acido CMP-neuraminico

40. Diapositiva 40

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANALOGHI
DELLA CITOSINA
ALTERAZIONE DELLE ATTIVITÀ RELATIVE DEGLI
ENZIMI ATTIVATORI O DEGRADATIVE
ALTERAZIONI A CARICO DEI TRASPORTATORI DI
MEMBRANA
ESPANSIONE DEL POOL CELLULARE DI dCTP
SOVRAESPRESSIONE DEL GENE ANTIAPOPTOTICO bcl-2
FOSFORILAZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE E/O
FATTORI DI RISPOSTA A DANNI A CARICO DEL DNA

41. MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANALOGHI DELLA CITOSINA

EFFETTI TOSSICI DEGLI ANALOGHI DELLA CITOSINA
• MIELOSOPPRESSIONE
• EFFETTI GI
• MUCOSITE
• LIEVE DISFUNZIONE EPATICA (reversibile)
• POLMONITE

42. Diapositiva 42

STOMATITE
DA AraC

43. Diapositiva 43

ANALOGHI DELLA CITOSINA
inibitori della metilazione del DNA
approvati per la terapia delle sindromi mielodisplastiche

44. Diapositiva 44

Modificazioni Epigenetiche e Cancro
Modificazioni
degli istoni
Regione promotrice
del DNA
Metilazione
del DNA
DNA
X
Blocco della trascrizione del RNA
Silenziamento epigenetico di geni oncosoppressori
Metilazione del DNA

45. Diapositiva 45

METILAZIONE DEL DNA

46. Modificazioni Epigenetiche e Cancro

ANALOGHI DELLA CITOSINA
competizione tra dFdCTP e dCTP
inibizione DNA polimerasi
inibizione della ribonuclotide reduttasi
incorporazione di dFdCTP nel DNA
Blocco dell’allungamento della
catena dopo l’incorporazione di un
ulteriore nucleotide elusione
dei sistemi di riparazione del
DNA
attiva anche su cellule in fase non-S

47. Diapositiva 47

48. Diapositiva 48

VIA DI RECUPERO DELLE BASI PURINICHE

49. Diapositiva 49

ANALOGHI DELLA GUANINA

50. Diapositiva 50

51. Diapositiva 51

52. Diapositiva 52

53. Diapositiva 53

derivati
imidazolici

54. Diapositiva 54

55. Diapositiva 55

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANALOGHI
DELLA GUANINA
• PERDITA O ATTIVITÀ DELL’ ENZIMA HGPRT
• TRASPORTO ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA
• DELLA VELOCITÀ DI DEGRADAZIONE
• ALTERATA EFFICIENZA DEGLI ENZIMI CHE RIPARANO IL
DNA
• DELL’ATTIVITÀ DELLA MRP5

56. Diapositiva 56

ANALOGHI DELL’ ADENOSINA

57. MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANALOGHI DELLA GUANINA

Deficit o inibizione dell’enzima adenosina deaminasi (ADA)
Accumulo di dAdenosina e dATP
Inibizione a feedback della ribonucleotide reduttasi
+
Inibizione della S-adenosil-omocisteina idrolasi
Inibizione sintesi e riparazione del DNA
Inibizione delle reazioni di metilazione

58. Diapositiva 58

DERIVATI DELLA DESOSSIADENOSINA
+

59. Diapositiva 59

DERIVATI DELLA DESOSSIADENOSINA

60. Diapositiva 60

61. Diapositiva 61

62. Diapositiva 62

63. Diapositiva 63

CARATTERISTICHE DEI DERIVATI DELLA
DESOSSIADENOSINA
Resistenza alla adenosina deaminasi
Attività anche su cellule non proliferanti
• inibizione della riparazione del DNA
• alterazioni mitocondriali
• attivazione diretta del programma apoptotico
Mielosoppressione ed effetto immunosoppressivo

64. Diapositiva 64

65. Diapositiva 65

66. Diapositiva 66

67. Diapositiva 67

MECCANISMI D’AZIONE DELLA IDROSSIUREA
• effetto scavenger sul radicale libero tirosinico presente
nel sito attivo
• liberazione di NO

68. Diapositiva 68

MECCANISMI DI RESISTENZA ALLA
IDROSSIUREA
• DEI LIVELLI DI RIBONUCLEOTIDE REDUTTASI
• PRODUZIONE DI FORME ALTERATE DELL’ENZIMA

69. MECCANISMI D’AZIONE DELLA IDROSSIUREA

IMPIEGO DELLA IDROSSIUREA IN PATOLOGIE
NON NEOPLASTICHE
ANEMIA FALCIFORME
INFEZIONE DA HIV
TROMBOCITEMIA
POLICITEMIA VERA

70. MECCANISMI DI RESISTENZA ALLA IDROSSIUREA

EFFETTI TOSSICI DEGLI ANALOGHI DELLA
IDROSSIUREA
• MIELODEPRESSIONE
• EFFETTI GI E DERMATOLOGICI
• RISCHIO DI INSORGENZA DI LEUCEMIE SECONDARIE
• EFFETTO TERATOGENO