Интерфероногенез при ротавирусной инфекции и возможности терапии

1. Интерфероногенез при ротавирусной инфекции и возможности терапии

Интерфероноген
ез при
ротавирусной
инфекции и
возможности
терапии
проф.Крамарев С.А.,
проф.Дзюблик И.В.,
доц.Палатная Л.А.
Национальный медицинский университет, г.Киев
Национальная медицинская академия
последипломного образования, г.Киев

2.

По данным ВОЗ в мире ежегодно
регистрируется от 68,4 млн. до 275 млн.
диарейных заболеваний.
Диарейные заболевания – третья наиболее
частая причина смертности среди детей
младше 5-ти лет в мире после перинатальных
заболеваний и заболеваний респираторного
тракта.
Они отвечают более чем за 1 млн. смертей
ежегодно среди детей на земном шаре.
http://child epidemiology.htm www.who.int/child- adolescenthealth/OVERW/CHILD HEALTH/

3.

На первый план во всем мире среди ОКИ
выходят секреторные диареи,
возбудителями которых могут быть вирусы
(рота-, адено-, астро-, калици-, рео-,
кишечные коронавирусы).
Ротавирусная инфекция является ведущим
фактором ОКИ среди детей младшего
возраста во всем мире.
Среди всех вирусных диарей ротавирус
вызывает наиболее тяжелое течение у
детей до 5 лет и составляет 30-50 % от
всех госпитализаций по поводу ОКИ,
достигая до 70 % в сезонный пик – зимние
месяцы.
U.D. Parashar et al., 2006

4. Ежегодно во всем мире Ротавирус является причиной острой диареи в одной трети случаев1

Заболеваемость ротавирусным гастроэнтеритом у младенцев и
маленьких детей не отличается в развитых и развивающихся странах1
Развитые страны
Развивающиеся страны
Паразиты
Не
установлено
Ротавирус
Не установлено
Ротавирус
Другие
бактерии
Эшерихия
коли
Бактерия
Астровирус Калицивирус
1Parashar
Аденовирус
Аденовирус
Астровирус
UD et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570
Figure:Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. In: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:1659
Калицивирус

5. Главные причины, которые не дают детям дожить до 5 лет

ВОЗ выделила 5 основных причин
смертности детей до 5 лет:
Острые респираторные инфекции (в основном
пневмонии)
Корь
Диареи
Малярия
Нарушение питания

6.

Структура смертности детей в Украине от
инфекционных заболеваний в 2009 г.
(данные статистики МЗ Украины)
Причина смерти Количество
умерших детей
Рейтинговое
место
Менингит +
менингококкемия
109
I
ОКИ
47
II
ОРИ
44
III
ВИЧ-инфекция
22
IY
Туберкулез
7
Y

7. География исследований в Украине 2006-2007 гг.

2680
образцов

8. г.Киев

0%
20%
20%
60%
АСТРО
НОРО
РОТА
АДЕНО

9. г.Одесса

7%
27%
42%
24%
АСТРО
РОТА
НОРО
АДЕНО

10. г.Львов

2%
37%
10%
51%
АСТРО
НОРО
РОТА
АДЕНО

11. г.Харьков

15%
0%
30%
55%
АСТРО
НОРО
РОТА
АДЕНО

12. г.Умань

15%
9%
2%
74%
АСТРО
НОРО
РОТА
АДЕНО

13. Классификация Ротавирусов

A
Группы
Reoviridae
B
C, D, E, F, G
(7 )
семейство
Типы
VP7
VP4
G
P
(1-14 )
(1-14)2
Самые распространенные типы
G1P[8]
G2P[4]
G3P[8] G4P[8] G9P[8]
Modified from 1Parashar UD et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570; 2Santos N, Hoshino Y. Rev Med Virol 2005;15:29-56
VP6

14. Установленные серо/генотипы ротавирусов, циркулирующих в Украине в 2006–2007 гг.

1,5%
Генотипы
20,1%
38,8%
P8G1
P4G2
P8G3
13,4%
P8G4
20,9%
P8G9
Другие
Дзюблик И.В., Обертинская О.В., 2009

15. Современные подходы к терапии ротавирусной инфекции у детей:

1. Диетотерапия
2. Регидратационная терапия
3. Этиотропная терапия - интерфероны и индукторы ИФН:
- кипфероны;
- рекомбинантные интерфероны ;
- циклоферон ;
- анаферон;
- специфический антиротавирусный иммуноглобулин ;
- арбидол .
4. Пробиотики
5. Энтеросорбенты
6. Ферментотерапия
7. Симптоматические антидиарейные средства
8. Посиндромная терапия

16.

Цель нашего иследования: оценить состояние
интерфероногенеза у детей с ротавирусной инфекцией
для обоснования применения отечественного
препарата рекомбинантного интерферона альфа 2
бета-ЛАФЕРОНа в комплексной терапии ротавирусной
инфеции.
Задачи:
1.Оценить клиническую эффективность
применения рекомбинантного интерферона
альфа 2 бета-ЛАФЕРОНа у больных
ротавирусной инфекцией.
2.Исследовать в динамике ИФН статус у детей
с ротавирусной инфекцией.
3.Проанализировать влияние ИФН-терапии с
применением препаратов рекомбинантного
альфа-2 бета ИФН-ЛАФЕРОНа на клиническое
течение и функциональное состояние системы
ИФН у детей с ротавирусной инфекцией.

17.

Дизайн исследования
В исследовании принимали участие 60 детей в
возрасте от 3 мес. до 3 лет, у которых был установлен
диагноз ротавирусной инфекции по данным клиники и
подтверждён лабораторно выявлением ротавирусов в
кале методами ИФА и РНГА в титре 1:16 – 1:128
Основную группу составили 30 больных острыми
кишечными инфекциями, в комплексную терапию
которых был включен препарат альфа 2 бетаинтерферон, рекомбинантная форма - ЛАФЕРОН.
Контрольную группу составили 30 больных,
получавших стандартную терапию.
Препарат вводили в суппозиториях в течении 5 дней из
расчёта 100 тыс.МЕ/кг. массы тела.

18.

«Лицо» ротавируса
Диарея
Рвота
Дегидратация
Tabasco,
Mexico
Шок
Jan 2005
Смерть

19.

Клинические проявления, n=60
Температура, °С
36-37
2
(3,3%)
37,1-38,0
23
(38,3%)
38,1-39,0
25
(41,7%)
39
10 (16,7%)
Частота рвоты
Отсутствует
5
(8,3%)
1-2 раза
27
(45%)
3-4 раза
11 (18,3%)
Многократная рвота
17 (28,4%)
Длительность рвоты (дни)
Отсутствует
5
(8,3%)
1 день
27
(45%)
2 – 3 дня
18
(30%)
3 дней
10 (16,7%)
Частота испражнений
1-2 раза
0
3-5 раз
31
(51,7%)
5 раз
29
(48,3%)
Длительность диареи (дни)
< 1 дня
0
1 – 3 дня
23
(38,3%)
3-5 дней
23
(38,3%)

20. Динамика проявлений интоксикационного синдрома при разных методах лечения (в баллах)

1-й день
3-й день
30*
30
5-й день
25
20
15
22
17
13
16
18
18*
14
*-достоверная
разница с
показателем
контрольной
группы (P<0,05)
12
12
8
10
5
0
0
ОГ
0
КГ
0
ОГ
0
КГ
00
ОГ
о баллов - отсутствует синдром
1 балл - умеренно выраженный
2 балла - сильно выраженный
0
КГ

21. Динамика консистенции стула при разных методах лечения

1-й день
30
3-й день
5-й день
28
27
27*
25
20
20
20
15
12
10
8*
10
5
3
0
0
ОГ
2
0
КГ
оформленный
10
9
1
3*
0
ОГ
КГ
ОГ
кашицеобразный
0
КГ
жидкий
*-достоверная
разница с
показателем
контрольной
группы (P<0,05)

22. Динамика кратности испражнений при разных методах лечения

1-й день
3-й день
5-й день
28*
30
25
20
15
20
1515
16
14 15*
13
14
5
2*
2*
0
ОГ
0
КГ
1-2 раза
ОГ
3-5 раз
9
8
8
10
0
*-достоверная
разница с
показателем
контрольной
группы (P<0,05)
КГ
0
ОГ
более 5 раз
1
КГ

23.

Определение функционального состояния системы
ИФНа у детей с ротавирусной инфекцией было
проведено в динамике по трём
показателям,объединённых в группу оценочных
тестов, под названием " интерфероновый статус
организма".
1.Первый тест- определяет уровень циркулирующего
ИФН в крови (сывороточный ИФН) и является
объективным суммарным критерием количества
данного белка.
2.Второй тест- определяет способность лейкоцитов
крови продуцировать альфа-ИФН в ответ на индукцию
вирусными агентами. Это интерфероновая реакция
лимфоцитов (ИРЛ).
3.Третий тест- определяет способность лимфоцитов
крови продуцировать гамма- ИФН(иммунный ИФН).
Определение уровней продукции альфа-ИФН и гаммаИФН даёт информацию относительно
функциональной активности системы ИФН.

24. У человека образуются три основных вида интерферонов (альфа-, бета- и гамма-интерферон)

Механизмы действия интерферона:
противовирусный
противоопухолевый
иммуномодулирующий

25.

Выявлено, что у большинства больных с
вирусными и вирусно-бактериальными
инфекциями имеют место выраженные
нарушения в системе интерферона:
снижение способности лейкоцитов к
продукции α и γ-интерферонов. При этом
следует отметить, что уровень α и γинтерферонов будет тем ниже, чем тяжелее
протекает вирусная инфекция и может
рассматриваться как показание для
интерферонстимулирующей терапии
(Нестерова И.В., 1998-2002 гг.)

26.

В крови здоровых людей обычно
определяется низкий уровень
интерферонов (нет антигенной
стимуляции и иммунная система
находится в неактивном состоянии),а
выделенные из крови лейкоциты после
стимуляции антигеном дают высокую
продукцию интерферона-альфа и
интерферона-гамма.

27.

Исследование динамики
интерферонообразования у детей с
ротавирусной инфекцией показало, что в
остром периоде инфекции в сыворотке
крови детей наблюдалось достоверное
повышение (р<0,01) уровня
сывороточного ИФН (3,47±0,16 log2
МЕ/мл.)
Анализ динамики образования альфа- и
гамма-ИФН лейкоцитами периферической
крови свидетельствовал о достоверном
снижении (р<0,01) уровня альфа-ИФН до
2,14± 0,14 log2 МЕ/мл. и гамма-ИФН до
1,36± 0,10 log2МЕ/мл.

28. Показатели ИФН статуса у здоровых и больных РВИ детей

4
3,5
3
2,5
Здоровые дети
2
1,5
Больные РВИ
дети
1
0,5
0
Сыв. ИФН
АльфаИФН
ГаммаИФН

29. Показатели ИФН статуса после применения различных методов терапии

Основная группа
n=30
Контрольная группа
n=30
Р
До лечения
После лечения
Р
До лечения
После лечения
Уровень сывороточного ИФН, Iog2 МО/мл
3,56+0,22
2,20+0,26
<0,01
3,40+0,29
2,43+0,26
<0,01
Способность лейкоцитов к продукции α-ИФН, Iog2 МО/мл
2,33+0,18
3,12+0,25
<0,01
2,10+0,22
2,52+0.26
>0,05
Способность лейкоцитов к продукции γ-ИФН, Iog2 МО/мл
1,43+0,17
2,13+0,20
<0,01
1,43+0,18
1,43+0,01
>0,05

30. Сравнение показателей ИФН статуса у детей после применения различных методов лечения

4
3,72
3,5
3,12
3
2,5
2
2,52
2,43
2,2
1,95
2,25
2,13
1,43
1,5
Здоровые
ИФН-терапия
Патогенетическое
лечение
1
0,5
0
Сыв. ИФН АльфаИФН
ГаммаИФН

31. Данные вирусологического исследования испражнений при разных методах лечения

5-й день
1-й день
30
25
6
7
5
20
3
15
10
24
23
14
5
0
основная
группа +
Лаферон
RV
контрольная
группа
основная
группа +
Лаферон
18
контрольная
группа
RV + аденовирус

32. Оценка эффективности препарата Лаферон в схеме терапии ОКИ у детей

13%
87%
умеренная эффективность (нормализация испражнений до
конца курса лечения; негативные результаты вирусологического
исследования в половине исследуемых образцов)
высокая эффективность (нормализация испражнений в первые
4 дня лечения; негативные результаты вирусологического
исследования)

33. Выводы:

1. Установлено, что у детей в остром периоде ротавирусной
инфекции наблюдается достоверное (p<0,01) повышение
уровня сывороточного интерферона и угнетение способности
лейкоцитов крови к продукции альфа-ИФН и гамма-ИФН.
2. Эффективность ЛАФЕРОНа заключается в быстрой
регрессии клинических проявлений заболевания, а именно:
динамике интоксикационного синдрома, частоты и характера
испражнений, длительности выделения ротавируса. В случае
госпитализации ребёнка в ранние сроки заболевания,
применение ЛАФЕРОНа приводит к укорочению
продолжительности основных клинических проявлений за счёт
стимуляции интерфероногенеза и более быстрой санации
организма от вируса.
3. Препарат ЛАФЕРОН в суппозиториях ректальных имеет
высокую эффективность, хорошую переносимость, удобен в
комплексной терапии кишечных инфекций ротавирусной
этиологии у детей.

34.

БЛАГОДАРЮ ЗА
ВНИМАНИЕ!