Ряд вопросов по лечению острых Т-лимфобластных лейкозов

1. Ряд вопросов по лечению острых Т-лимфобластных лейкозов

Паровичникова Е.Н.
ГНЦ МЗРФ

2. Частота определения различных иммунологических и генетических маркеров при ОЛЛ в зависимости от возраста

Возраст
<1
Иммунофенотип
Т
про/пре В
B
-
-
-
1-9
17,7%
82,3%
10-15
19,9%
80,1%
15-20
29,2%
66,6%
4,2%
20-50
27,5%
62,7%
9,8%
>50
12,7%
75,3%
12%

3. Ключевые маркеры бластных клеток при T- ОЛЛ (EWALL)

• Про-Т (T I)
– CD7+, cCD3+
• Пре-Т (T II)
Ранний Т-ОЛЛ
(субкапсулярные тимоциты)
– CD7+, сCD3+, CD2+ and/or CD5+
• Common-Т (T III)
– CD7+, cCD3+, CD5+, CD2+, CD1a+
• Т (T IV)
– CD7+,CD5+, sCD3+, CD1a-
Тимический Т-ОЛЛ
(кортикальные тимоциты)
Зрелый Т-ОЛЛ
(медуллярные тимоциты)

4.

Общая выживаемость в зависимости от
иммунофенотипа Т- ОЛЛ
GMALL 06/99-07/03 (<55 лет)
Тимический (CD2 +, CD1a + ):
0.66 (N=100)
Ранний T (CD2-, sCD3-) :
0.28 (N= 36)
Зрелый T (CD2+,CD1a-): 0.29
(N= 35)
Всем больным
показано выполнение
алло-ТКМ в первой
полной ремиссии
(60% выполнено)
Hoelzer D, et al. Blood 2009; 114: а324.

5. MRC + ECOG (n=356)

• Английские и американские исследователи среди ТОЛЛ выделяют лишь одну группу, определяющую
благоприятный прогноз заболевания обнаружение CD1a+:
общая выживаемость CD1a+ Т-ОЛЛ = 64%
CD1a- Т-ОЛЛ = 39% (P .01)
D.Marks et al BLOOD, 10 DECEMBER 2009 VOLUME 114, NUMBER 25 p 5136

6. Общая выживаемость больных Т-ОЛЛ в исследовании MRC + ECOG (n=358)

7. В педиатрических исследованиях стратификации больных Т-ОЛЛ по группам риска в зависимости от варианта Т-ОЛЛ не существовало

Italian national study Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP) +
St-Jude Children’s hospital = 239 детей Т-ОЛЛ
ETP-ALL =
CD1a-,CD8-, CD5weak +
coexpression of myeloid or
stem cell markers = 12,6%
Недостижение ремиссии или рецидивы отмечены у больных с ETP-ALL
значимо чаще, чем у остальных больных Т-ОЛЛ:
1. в течение 10 лет 72% и 10% (St-Jude Children’s hospital )
2. в течение 2 лет 57% и 14% (AIEOP)
Аллогенная ТКМ в первой полной ремиссии
Coustan-Smith et al. Lancet Oncol 2009; 10: 147 -- 156.

8.

Схема кроветворения

9. Выбор терапевтической тактики в педиатрических исследованиях

Ching-Hon Pui et al Blood 2012 120: 1165-1174

10. Выбор терапевтической тактики в педиатрических исследованиях

T-cell
Hyperleukocytosis,
increased CNS leukemia, male
Intensive glucocorticoids, vincristine and
asparaginase treatment, high-dose methotrexate
intensive intrathecal therapy
Early T-cell
CDla-, CD8-, CD5weak
precursor, stem cell or myeloid
markers, older age, dismal
prognosis
Myeloid-directed therapy
(eg, high-dose cytarabine);
epigenetic therapy
Ching-Hon Pui et al Blood 2012 120: 1165-1174

11. Ранний Т-ОЛЛ (GMALL)

• Исследования : 1993-2008 годы
• У всех больных определялся cy CD3 Т-ОЛЛ
• Неблагоприятная группа ранних Т-ОЛЛ (sCD3-, CD1а-) и зрелых
(sCD3+, CD1а-)
• К ранним Т-ОЛЛ отнесено 178 больных, что = 23% от всех Т-ОЛЛ
• Среди ранних Т-ОЛЛ у 57 больных определен иммунофенотип
(CD1a-, CD8-, CD5weak) с коэкспрессией миелоидных маркеров
(CD13,CD33, CD65s) или маркеров стволовых клеток
(CD34,CD117, HLA-DR) = 32% ETP-ALL 7,4% от всех Т-ОЛЛ
• Ни один из этих случаев не подходил под критерии острого
бифенотипического лейкоза
Hoelzer D, et al. Blood 2009; 114: а324; M Neumann et al Blood Cancer Journal (2012) 2,
. published online 27 January 2012
e55; doi:10.1038/bcj.2011.49;

12. Профиль экспрессии генов

55%
57%
ETP-ALL in adult T-ALL M Neumann et al Blood Cancer Journal (2012) 2, e55;
doi:10.1038/bcj.2011.49; published online 27 January 2012

13. Сравнительные характеристики ETP-ОЛЛ и остальных ранних Т-ОЛЛ

Чаще отмечается
увеличение
средостения
с больных с просто
ранним Т-ОЛЛ
M Neumann et al Blood Cancer Journal (2012) 2, e55;
doi:10.1038/bcj.2011.49; published online 27 Jan 2012

14. Долгосрочные результаты лечения раннего Т-ОЛЛ

ETP
ETP
ETP-ALL in adult T-ALL M Neumann et al Blood Cancer Journal (2012) 2, e55;
doi:10.1038/bcj.2011.49; published online 27 January 2012

15. Вероятность достижения молекулярной ремиссии к 70 дню значимо выше у больных Т-ОЛЛ, чем В-ОЛЛ; причем среди Т-ОЛЛ – выше при

тимическом варианте
N.Gokbuget et al BLOOD, 30 AUGUST 2012 VOLUME 120, NUMBER 9 p 1868

16. Вероятность сохранения полной ремиссии в зависимости от достижения молекулярной ремиссии к 16 неделе терапии

Все больные
За исключением алло-ТКМ в 1ПР
В GMALL исследовании частота выполнения ТКМ = 60 -70%
N.Gokbuget et al BLOOD, 30 AUGUST 2012 VOLUME 120, NUMBER 9 p 1868

17. ОЛЛ-2009 (n=203)

Возраст больных
(медиана, разброс)
Пол (М\Ж)
28 (15-55)
119 / 84
Иммунофенотип
неизвестен
6
B-клеточный
125
ранний пре-В
common
пре-В
26
65
34
T-клеточный
70
ранний
кортикальный
зрелый
32 (47,1%)
31 (42,9%)
7 (10%)
Бифенотипический
2
63,6%
35,3%
1,1%

18. ОЛЛ-2009 (n=203)

Возраст больных
(медиана, разброс)
Пол (М\Ж)
28 (15-55)
119 / 84
Иммунофенотип
неизвестен
6
B-клеточный
125
ранний пре-В
common
пре-В
26
65
34
T-клеточный
70
ранний
кортикальный
зрелый
32 (47,1%)
31 (42,9%)
7 (10%)
Бифенотипический
2
63,6%
В исследовании
GMALL = 23%
35,3%
1,1%

19. ОЛЛ-2009 (n=203)

Возраст больных
(медиана, разброс)
Пол (М\Ж)
28 (15-55)
119 / 84
Иммунофенотип
неизвестен
6
B-клеточный
125
ранний пре-В
common
пре-В
26
65
34
T-клеточный
70
ранний
кортикальный
зрелый
Бифенотипический
63,6%
В исследовании
GMALL = 23%
35,3%
32 (47,1%)
31 (42,9%)
7 (10%) В исследовании
MRC+ECOG
1,1%
2
= 64%

20. ОЛЛ-2009 (n=203)

Фенотип неизвестен
B-клеточный
ранний пре-В
common
пре-В
6
125
26
65
34
T-клеточный
70
ранний
кортикальный
зрелый
32 (45,7%)
31 (44,3%)
7 (10%)
Бифенотипический
2
63,6%
GIMEMA:
35,3%
51%
39%
10%
1,1%
NB! Полностью представлен фенотип у 33 больных: изменен вариант у 3 (~ 10%)

21. Демографические показатели у больных Т-ОЛЛ

Мужчин/женщин
ОЛЛ-2009,
n=70
GIMEMA,
n=90
MRC-ECOG,
n=356
48 / 22
68 / 22
260 / 96
Медиана
возраста, годы
28 (15-55) 26,6 (14-52) 29 (?)
Т-ОЛЛ – заболевание молодых мужчин

22. Исходные клинико-лабораторные параметры больных с Т-лимфобластными лейкозами (ОЛЛ-2009)

Показатели
(медиана,
разброс)
Ранний
ОЛЛ,
n= 32
Тимический
CD1a+ T-ОЛЛ,
n= 31
Зрелый
ОЛЛ,
n= 7
Л, *109/л
26,3 (0,8-313)
26 (0,9 -274)
35 (5,8-236)
Без поражения к/м 0% (0/26) *
21,4% (6/28) *
28,6% (2/7) *
Бластные клетки
в к/м, %
80,6% (32-99)
67% (0-96%)
80,3 (0,4-96)
ЛДГ, МЕ
941 (131-6492) 1073 (156 -11000) 725 (338-6182)
Средостение
Хромосомные
аномалии
+
-
Т-
53,4% (14/26)* 60,7% (17/28)
P=0,05
Т-
100% (7/7) *
46,6% (12/26)
39,3% (11/28)
0% (0/7)
42,8% (6/14)
66,6% (8/12)
50% (2/4)
* Р =0,01

23. Результаты индукционной терапии (n=58)

Показатели
ПР
После 1 фазы
После 2 фазы
Смерть в
индукции
Резистентная
форма
Ранний
Т-ОЛЛ,
n= 25
Тимический
CD1a+ Т-ОЛЛ,
n= 26
Зрелый
Т-ОЛЛ,
n= 7
72% (18)
100% (26) *
71,4% (5)
54% (13)
19% (5)
84% (22)
16% (4)
80% (4)
20% (1)
16%
(4/25)
12%
0*
0
0*
28,6%
(3/25)
(2/7)
* Р =0,01

24.

Постремиссионные события (n=49)
Показатели
Смерть в ПР
Ранний
Т-ОЛЛ,
n= 18
Тимический
CD1a+ Т-ОЛЛ,
n= 26
0
7,7%
Зрелый
Т-ОЛЛ,
n= 5
0
(2)
Рецидивы
ТКМ в 1ПР
16,7%
11,5%
(3)
(3)
31%
31%
20%
(4 ауто,
2 алло)
(7 ауто,
1 алло)
(1 ауто)
Все рецидивы - у тех, кому не выполнили ТКМ
0

25. Общая и безрецидивная выживаемость больных ОЛЛ в зависимости от иммунофенотипа

Общая
Безрецидивная
1
1
Т-ОЛЛ
.6
В-ОЛЛ
.4
.2
Т-ОЛЛ
.8
Cum. Survival
Cum. Survival
.8
.6
В-ОЛЛ
.4
.2
0
0
0
5
10
15
20
Time
25
30
35
40
0
5
10
15
20
Time
25
30
35
40

26. Общая и безрецидивная выживаемость больных Т-ОЛЛ

1
1
.8
Cum. Survival
Cum. Survival
76,2%
67,2%
.8
.6
.4
.6
.4
.2
.2
0
0
0
10
20
30
Time
40
50
0
5
10
15
20
25
Time
30
35
40
45

27. Выживаемость в зависимости от варианта Т-ОЛЛ

Т-зрелый
1
1
Т-тимический
.6
Про-Т
Т-зрелый
.4
.4
.2
0
0
10
20
30
Time
40
50
Т-тимический
.6
.2
0
Про-Т
.8
Cum. Survival
Cum. Survival
.8
0
5
10
15
20
25
Time
30
35
40
45

28. Общая и безрецидивная выживаемость больных Т-ОЛЛ в зависимости от экспрессии CD1a

1
1
CD1a+
.8
Cum. Survival
Cum. Survival
.8
CD1a-
.6
.4
CD1a.6
.4
.2
.2
0
0
0
10
30
20
Time
40
CD1a+
50
0
5
10
15
20 25
Time
30
35
40
45

29. Заключение

• Ранний и зрелый варианты Т-ОЛЛ являются
прогностически неблагоприятными в плане
достижения ПР, высокой частоты резистентных
форм и ранней летальности
• Безрецидивное течение этих форм ОЛЛ хуже, но
достоверно не отличается от тимического ОЛЛ
• Тимический Т-ОЛЛ представляет группу
благоприятного прогноза с высокой частотой
достижения ремиссии и значимой ее
продолжительностью
• Необходимо совершенствовать как процедуру
иммунофенотипирования в центрах, так и
трактовку получаемых результатов

30. Благодарность

• Врачам и заведующим отделений гематологии
Санкт-
Петербурга, Иркутска, Тулы, Новосибирска, Сургута,
Самары, Н.Новгорода, Ярославля, Саранска,
Белгорода, Тамбова, Волгограда, Орла, Иванова,
Екатеринбурга, Рязани, Вологды, Кирова, Красноярска,
Калуги, Твери, Чебоксар
• Московским клиникам – РОНЦ, ГКБ им. С.П.Боткина,
госпиталю ФСБ, ЦКБ им. Н.А.Семашко
• Всем гематологическим и лабораторным отделениям
ФГБУ ГНЦ МЗСР