Similar presentations:
Цитокины, основные характеристики, роль в регуляции иммунного ответа
1. Тема :Цитокины, основные характеристики, роль в регуляции иммунного ответа
Выполнили: Гайдукова МАлашбеков Ж
2. Цитокины
В развитии иммунного ответа важную роль играютцитокины. Они действуют как на малых, так и больших
расстояниях, обеспечивают взаимодействие между
разными категориями иммунокомпетентных клеток, а
также выполняют роль эффекторных молекул иммунных
реакций. Они являются теми посредниками, которые
обеспечивают связь иммунной системы с гемопоэзом
(стволовыми кроветворными клетками), с эндокринной
и нервной системами. Через них иммунная система
оказывает регуляторное влияние на различные органы и
ткани, может активировать или подавлять их функции,
регулировать метаболизм, процессы физиологической и
репаративной регенерации.
3.
К группе цитокиновотносятся: интерлейкины –
макромолекулы,
продуцируемые
лимфоцитами; монокины,
продуцируемые моноцитами/
макрофагами; интерфероны;
факторы некроза опухоли;
хемокины, которые способны
регулировать хемотаксис и
активность лейкоцитов, а
также воспалительные
реакции. Многие цитокины
принадлежат к семейтсву
гемопоэтинов: ГМ-КСФ, ГКСФ, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6,
ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-13,
ИЛ-15.
Таким образом,
цитокины – это
низкомолекулярные белки с
регулятор-ными свойствами.
4.
К цитокинам относят интерфероны,колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины,
трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза
опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически
порядковыми номерами и некоторые другие эндогенные
медиаторы. Интерлейкины, имеющие порядковые
номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе
цитокинов, связанных общностью функций. Они в свою
очередь могут быть разделены на провоспалительные
цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы
лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.
5. Классификация цитокинов по строению.
6. Классификация рецепторов цитокинов.
7. Интерлейкины (ИЛ)
цитокины,ответственные за
межклеточные
взаимодействия
между
лейкоцитами
Описано ок. 20
интерлейкинов.
8. Ил 1
Ил-1 продуцируется гл. обр. макрофагами и в меньшейстепени дендритными клетками, эндотелиоцитами,
фибробластами, NK, кератиноцитами, некоторыми
клонами Th2. Он стимулирует продукцию Т-хелперами
ИЛ-2, способствует проявлению рецепторов к ИЛ-2 на Тлимфоцитах, влияет на созревание В-лимфоцитов,
стимулирует образование молекул МНС, а также
оказывает провоспалительное и пирогенное действие.
Стимулирует образование гепатоцитами белков острой
фазы, усиливает функции нейтрофилов, NK,
обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и
эндокринной систем. Оказывает провоспалительное и
пирогенное действие, обеспечивает взаимосвязь
иммунной, нервной и эндокринной систем.
9. Ил 2; ил 3; ил 4
Ил-2 вырабатывается Т-лимфоцитами, гл. обр. Thl, атакже цитотоксическими лимфоцитами (CD8+) 1
порядка. Он активирует дифференцировку Thl и Ткиллеров, стимулирует NK и синтез иммуноглобулинов
В-лимфоцитами.
Ил-3 продуцируется Т-лимфоцитами и стволовыми
клетками. Является ростовым фактором стволовых и
ранних предшественников гемопоэтических клеток.
Ил-4 продуцируется гл. обр. Th2. Он стимулирует
дифференцировку Th0 в Th2, стимулирует синтез
иммуноглобулинов В-лимфоцитами, подавляет
генерацию цитотоксических лимфоцитов, NK, а также
продукцию ИФН-g и противоопухолевую активность
макрофагов.
10. Ил 5; ил 6; ил 7; ил 8
Ил-5 синтезируется Th2. Способстует пролиферации идифференцировке стимулированных В-лимфоцитов, усиливает
продукцию IgA, активирует эозинофилы.
Ил-6 вырабатывается макрофагами, Т- и В-лимфоцитами.
Стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов,
активирует предшественников цитотоксических лимфоцитов,
гранулоцитов и макрофагов, стимулирует образование
гепатоцитами белков острой фазы, оказывает
провоспалительное действие, обеспечивает взаимосвязь
иммунной, нервной и эндокринной систем.
ИЛ-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга.
Является ростовым фактором пре-В- и пре-Т-лимфоцитов.
ИЛ-8 синтезируется моноцитами, макрофагами,
фибробластами. Вызывает миграцию нейтрофилов и
базофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию, выделение
супероксидного радикала. Стимулирует ангиогенез.
11. Ил 9; ил 10; ил 11; ил 12
ИЛ-9 продуцируется гл. обр. Т-лимфоцитами. Стимулируетпролиферацию Т-лимфоцитов, активирует тучные клетки,
усиливает эффекты эритропоэтина.
ИЛ-10 синтезируется Th2 а также цитотоксическими Тлимфоцитами второго порядка и макрофагами. Стимулирует
пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет
синтез ИЛ-2 и ИФН-у клетками Thl, угнетает продукцию
провоспалительных цитокинов.
ИЛ-11 продуцируется стромальными клетками костного мозга.
Стимулирует деление и дифференцировку предшественников
гемопоэза, колониеобразование мегакариоцитов, увеличивает
количество тромбоцитов и эритроцитов в периферической
крови. Угнетает продукцию провоспалительных цитокинов.
ИЛ-12 продуцируют моноциты, макрофаги и, в меньшей
степени, В-лимфоциты и дендритные клетки. Стимулирует
рост и дифференцировку Th (Th0 => Thl), Т-киллеров, NK.
Индуцирует продукцию ИФН-g Т-лимфоцитами и NK, угнетает
апоптоз Thl, синтез IgE. Вместе с ИЛ-4 регулирует баланс Thl и
Th2.
12. Ил 13; ил 14; ил 15
ИЛ-13 синтезируется Th2. Стимулирует рост идифференцировку В-лимфоцитов, подавляет
функцию моноцитов/макрофагов, в частности
секрецию провоспалительных цитокинов.
ИЛ-14 продуцируется в основном Т-лимфоцитами.
Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и
подавляет продукцию иммуноглобулинов.
ИЛ-15 вырабатывается моноцитами,
эпителиоцитами и гладкомышечными клетками. По
действию на Т-лимфоциты ИЛ-15 сходен с ИЛ-2,
что объясняется способностью специфически
связываться с ИЛ-2-рецепторами. Активирует NK и
В-лимфоциты.
13. Ил 16; ил 17; ил 18
ИЛ-16 синтезируется эозинофилами и CD8+ Тлимфоцитами. Является хемоаттрактантом дляCD4+ лимфоцитов.
ИЛ-17 продуцируется активированными CD4 Тлимфоцитами. Основными клетками-мишенями
цитокина являются эпителиоциты, эндотелиоциты
и фибробласты. Он усиливает выработку ИЛ-б, ИЛ8, гранулоцитарного КСФ, простатландина Е2,
увеличивает экспрессию ICAM-1, стимулирует
активность фибробластов.
ИЛ-18 образуется активированными макрофагами,
а также гепатоцитами. Стимулирует синтез Тлимфоцитами ИФН-g, макрофагами - ИЛ-1, ИЛ 8 и
ФНО. Кроме того, он активирует NK.
14. Факторы взаимодействия лимфоцит-макрофаг.
Макрофаги человека являются акцепторами любоговнешнего воздействия: бактериальных и вирусных
инфекций, лучевого и химиотерапевтического
воздействия, а также эндогенных раздражителей
(вторичные инфекции опухолей, сапрофитная флора,
продукты клеточного распада). Спектр патогенов, с
которыми взаимодействуют макрофаги, необыкновенно
широк. Макрофаги обладают чрезвычайно
чувствительными рецепторами, позволяющими им
распознавать чужеродные молекулы, и толерантностью
к нормальным клеткам собственного организма. Если
Т - лимфоцитам для приобретения толерантности к
"своему" необходим специальный инструктаж в
процессе онтогенеза, то толерантность МФ по
отношению к собственным клеткам организма можно
считать врожденной.
15.
Основными антигенпредставляющими клетками являютсядендритные клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные
клетки зародышевых цен-тров лимфатических узлов,
интердигитирующие клетки тимуса.
Касаясь значимости клеток мононуклеарной фагоцитирующей
системы в развитии межклеточного взаимодействия на фоне
антигенной стимуляции, необходимо отметить не только их
фагоцитарную и антигенпредставляющую функции, но и
способность к продукции комплекса биологически активных
соединений - монокинов.
Монокины - гетерогенная группа соединений с различной
биологической активностью. К числу монокинов относятся
следующие группы веществ:
Медиаторы воспаления и иммуномодуляции (интерлейкин 1,
фактор нек-роза опухоли, интерферон, лизоцим, фактор
активации нейтрофилов, компо-ненты системы комплемента
С1, С2, С3, С5, а также интерлейкины -3, 6, 8, 10, 12, 15).
Факторы свертывающей системы крови,активаторы и
ингибиторы фибри-нолиза (активатор плазминогена,
ингибиторы плазминогена и плазмина, V, VII, IX, Х плазменные
факторы свертываемости крови).
Факторы роста, в частности,различные колониестимулирующие
фак-торы, активизирующие гемопоэз в костном мозге, фактор
роста фибробластов.
16.
Моноциты и тканевые макрофаги являются ведущими клеткамииммунно-го ответа организма, обеспечивая переработку
антигенов и их презентацию (особенно при вторичном иммунном
ответе) Т-хелперам в комплексе с Iа-антигеном. Последний
является продуктом Ir генов II класса МНС. Подобная
презентация необходима для запуска иммунного ответа на
многие Т-зависимые антигены.
Продуцируемый клетками мононуклеарной фагоцитирующей
системы цитокин-интерлейкин-I в комплексе с антигеном,
ассоциированным с I-а бел-ками, стимулирует продукцию Тхелперами интерлейкина-II.
Связь между Т-хелперами и макрофагами обеспечивается при
участии ад-гезивных молекул, синтез которых, в свою очередь,
зависит от интенсивно-сти продукции макрофагами ИЛ-I,ИЛ6,ФНО.
В последние годы несколько изменились представления о
различных суб-популяциях Т- и В- систем лимфоцитов и их
значимости в развитии иммун-ного ответа.
В связи с этим представляется целесообразным остановиться на
совре-менных знаниях о центральных и периферических
органах иммунной систе-мы и особенностях функционирования
различных субпопуляций лимфоцитов на фоне антигенной
стимуляци
17. В-система лимфоцитов
В костном мозге под влиянием микроокружения стромальных костномозговых клеток осуществляется дифференцировка большей части Влимфоцитов, относящихся к В2- субпопуляции клеток.В1-субпопуляция лимфоцитов еще в эмбриональном периоде покидает
костный мозг. Физиологическая регенерация В1-лимфоцитов в
течение жиз-ни человека поддерживается преимущественно в
брюшной и плевральной полостях.
В1- и В2-субпопуляции лимфоцитов отличаются по своей функциональной значимости и экспонируемым на поверхности мембраны
маркерам.
В процессе дифференцировки В2-лимфоцитов на их мембране экспонируются рецепторы иммуноглобулиновой природы, причем незрелые
В2-лимфоциты экспрессируют IgМ и небольшое количество молекул
главного комплекса гистосовместимости класса II , часть из которых
представляет со-бой так называемые Iа белки или Ia-антигены. По
мере созревания В2-лимфоцитов на их поверхности экспрессируются
молекулы иммуноглобули-нов всех 5 классов, а также увеличивается
плотность Ia-антигенов. В то же время появляются рецепторы для
различных компонентов комплемента и другие маркерные молекулы,
в частности,СD19, СD21, СD23, СD35. Анти-генчувствительными
рецепторами В-лимфо-цитов являются мембраносвя-занный мономер
IgМ, а возможно, и IgD.
18.
Степень зрелости В-лимфоцитов определяетсяналичием на их мембране следующих
рецепторов: антигенспецифических
иммуноглобулиновой при-роды, к Fcфрагменту Ig, к комплементу, к
поликлональным В-активаторам,
липополисахаридам и монопротеазам. В2-лимфоциты являются предшест-венниками клетокплазмоцитов, обеспечивающих синтез
иммуноглобулинов в ответ на антигенную
стимуляцию. Необходимым условием их
трансформа-ции в клетки-продуценты антител
является их взаимодействие с Тлимфоцитами-хелперами.
В связи с этим очевидно, что В2-лимфоциты
ответственны за развитие гуморального ответа
на тимусзависимые антигены.
19.
В лимфатических узлах В-лимфоциты располагаются втимуснезависи-мых зонах фолликулов, составляя лишь 35%
всех лимфоцитов. В-лимфоциты находятся в кортикальной
зоне в покоящемся состоянии и образуют так на-зываемые
первичные фолликулы. На фоне антигенной стимуляции они
фор-мируют вторичные фолликулы.
Важным компонентом системы иммунопоэза является
селезенка, в кото-рой содержание В-лимфоцитов достигает
65%, что обеспечивает быстрое на-копление
антителпродуцирующих плазматических клеток на фоне
антиген-ной стимуляции.
При внутривенном введении антигена антитела образуются
преимущест-венно в селезенке.
Лимфоидные образования червеобразного отростка, а также
групповые лимфатические фолликулы - пейеровы бляшки участвуют в синтезе антител класса IgA, тем самым
обеспечивая иммунитет слизистых.
В миндалинах глоточного кольца имеются Т- и В-лимфоциты,
обеспечи-вающие клеточный и гуморальный механизмы
защиты, в частности, синтез антител класса IgA и IgG. В связи с
этим тонзиллэктомия, проведенная в раннем возрасте,
снижает противоинфекционную защиту глоточного кольца.
20. Т-система лимфоцитов
Тимус, как и костный мозг, является центральным, илипервичным орга-ном лимфоидной ткани. В составе тимуса
имеются несколько долек, каждая из которых представлена
эпителиальными клетками, дендритными клетками,
макрофагами, лимфоцитами и другими клетками.
Эпителиальные клетки ти-муса синтезируют такие пептидные
гормоны, как тимолин, тимозины, тимо-поэтин. Крупные
эпителиальные клетки коркового вещества выполняют роль
«клеток-кормилиц» для лимфоцитов. Эпителиальные клетки
коркового ве-щества имеют разветвленные отростки с
большим количеством молекул главного комплекса
гистосовместимости. В то же время на поверхности от-ростков
эпителиальных клеток мозгового вещества тимуса
представлены мо-лекулы главного комплекса
гистосовместимости классов II и I.
Продвигаясь из коркового вещества в мозговое,
предшественники Т-лимфоцитов дифференцируются в Тлимфоциты под влиянием тими-ческих гормонов. В то же
время секретируемые в кровь гормоны тимуса обеспечи-вают
дозревание Т-лимфоцитов в периферических лимфатических
органах – селезенке и лимфатических узлах.
21.
На мембране тимических Т-лимфоцитовэкспрессируется специфический рецептор для
распознавания антигена. В отличие от антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов
иммуноглобулиновой природы специфический рецептор Т-лимфоцита является гетеродимером,
состоящим из - и -цепей, обеспечивающих
распознавание специфичности антигена, а также
молекулы CD3. Последняя состоит из трех
пептидных цепей и обеспечивает передачу сигнала
о взаимодействии антигенраспознающих
пептидных цепей , с ан-тигеном в глубь клетки.
Таким образом, полная структура рецептора Тлимфоцитов представляется комплексом из пяти
пептидов, включающих ге-теродимер и молекулу
CD3. Поверхностными антигенными маркерами Тлимфоцитов являются CD3-рецепторы
22.
Таким образом, для CD4- и СD8-Т-лимфоцитов характернораспознавание чужеродного антигена лишь в комплексе с
аутологичным мембранным бел-ком, кодируемым главным
комплексом гистосовместимости. Подобные клет-ки, способные к
одновременному распознаванию чужеродного антигена в комплексе с
продуктами собственных МНС-генов, подвергаются положи-тельной
селекции в тимусе. Эти клетки мигрируют из тимуса в кровь, а также в
ткани. После встречи Т-лимфоцитов в периферических тканях с
антигеном начинается 2-й этап дифференцировки Т-лимфоцитаиммуногенез. Контакт лимфоцитов с антигеном может происходить в
регионарных лимфатических узлах при проникновении антигена через
покровные барьерные ткани, а так-же в селезенке при проникновении
антигенов в кровоток. В случае энтераль-ного поступления антигена
его взаимодействие с лимфоцитами осуществля-ется в брыжеечных
лимфатических узлах. Миграция лимфоцитов из крови в ткани
происходит преимущественно через кубовидный эндотелий посткапиллярных венул при участии адгезивных молекул, экспрессируемых
на их поверхности, в частности, L-селектинов.
Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови достигает 50-65%
всех лимфоцитов крови, в грудном лимфатическом протоке - 85%
лимфоци-тов.
Уровень Т-лимфоцитов в селезенке составляет 35%, в лимфатических
уз-лах - 65%, где они занимают паракортикальные или тимусзависимые
зоны.
23. Роль интерферонов в иммунном ответе.
Интерферон а — это собирательное название Дляцелой группы белков, которых уже известно не
менее 15; синтез этих белков индуцируют вирусы,
бактерии и опухолевые клетки. Интерферон а
синтезируется в основном макрофагами и Влимфоцитами. Синтез интерферона (3 происходит
в фибробластах, макрофагах и эпителиальных
клетках и запускается вирусами и другими
чужеродными нуклеиновыми кислотами.
Интерферон у вырабатывается преимущественно
Т-лимфоцитами в ответ на антигены и митогены;
по-видимому, он оказывает скорее
иммуномодулирующее, чем противовирусное
дайствие. Этот интерферон сильнее, чем другие
интерфероны, по-давляет внутриклеточно
паразитирующих бактерий (например, некоторых
риккетсий, листерий)
24.
Противовирусноедействие интерферонов
опосредовано по меньшей мере двумя
механизмами: разрушением вирусной РНК
путем активации рибонуклеазы L и
подавлением синтеза белка в зараженной
клетке путем индукции синтеза
протеинкиназы PKR, которая блокирует
фактор инициации трансляции eIF2a.
Иммуномодулирующее действие
интерферонов заключается в регуляции
синтеза иммуноглобулинов, цитокинов и
экспрессии антигенов HLA. Кроме того,
интерферон у стимулирует макрофаги.
25. Генетический контроль иммунного ответа.
генетическое детерминированиеиммунного ответа организма
индивидуума на воздействие антигена
(специфичности, интенсивности и типа).
Он осуществляется рядом генетических
систем. К таким системам относятся
гены иммуноглобулинов, Т-клеточного
рецептора, молекул ГКГ, цитокинов,
системы комплемента и другие методы
контрацепции.
26.
Иммунныйответ любого организма
антигенспецифичен, конкретен, но
вариабелен по силе и направленности. В
популяциях человека и животных можно
выделить группы людей или особей
высоко, умеренно, слабо и оппозитно
реагирующих на определенный антиген
(вакцину). В то же время следует
отметить, что иммунная система
конкретного индивидуума по-разному
реагирует на различные антигены.
27.
Например, для носителей HLA-В8, DR3 и А2, B12характерен сильный тип клеточного иммунного ответа,
а для HLA-В7, В18, В35 — слабый. Низкий тип
гуморального иммунного ответа на столбнячный
анатоксин ассоциируется с HLA-A24, BS2, DR2. Высокий
тип гуморального иммунного ответа на вирус краснухи
отмечается при наличии в HLA фенотипе антигена В15, а
низкий — В5, В22. Дефицит некоторых компонентов
комплемента и наличие определенного комплотипа
также влияют на уровень гуморального и клеточного
иммунного ответа.
Генетически детерминированные различия
индивидуумов по силе иммунного ответа не меняются в
течение жизни. Ряд иммунопатологических заболеваний
в высокой степени ассоциируются с носительством
определенных генов иммунного ответа.
28.
29. Интерпретация иммунограмм с включением цитокинов
Спектр иммунологических лабораторныхисследований, проведенных больному, составляет
его иммунограмму. Все основные принципы
интерпретации иммунограмм разработаны на
основе накопленного опыта использования общего
анализа крови в повседневной врачебной практике
с 20-х годов прошлого столетия и опыта
использования иммунограммы клиницистами за
последние 30 лет. В основу диагностики и
прогнозирования следует всегда ставить
совокупность изменений всех показателей
лейкограммы и иммунограммы. Один и тот же
конечный результат иммунной реакции при
одинаковых условиях может быть получен разным
количественным и качественным сочетанием
компонентов иммунной системы.
30. Фундаментальные принципы интерпретации иммунограммы:
1. Полноценный клинический анализ иммунограммы может бытьпроведен лишь в комплексе с оценкой клинической картины
заболевания у данного пациента и данных его анамнеза. Делать
клинический вывод на основании лишь иммунограммы нельзя, так как
одни и те же измения показателей иммунограммы могут наблюдаться
при принципиально разных патологических процессах.
2. Комплексный анализ иммунограммы более информативен, нежели
оценка любого показателя в отдельности. Одинаковые изменения
определенного показателя в разные фазы острого воспалительного
процесса могут рассматриваться как благоприятный и
неблагоприятный признак.
3. Реальную информацию об изменениях иммунограммы дают
значительные нарушения показателей в иммунограмме (40-50% от
нормы и более). В связи с лабильностью показателей иммунограммы
их незначительные колебания возможны у совершенно здоровых лиц.
4. Клинические данные играют решающую роль, а иммунограмма
несет вспомогательное диагностическое и прогностическое значение.
Отсутствие сдвигов в иммунограмме при наличии клинической
картины патологии требует изучения функции компонентов отдельных
звеньев иммунной системы.
31.
5. Анализ иммунограммы в динамике (особенно в сопоставлении склинической динамикой) более информативен с точки зрения как
диагностики, так и прогноза течения заболевания, помогает избежать
ошибочного трактования.
6. Диагностическое и прогностическое значение имеют
индивидуальные показатели нормы у данного пациента (с учетом
возраста и наличия сопутствующих хронических заболеваний,
действия вредных факторов, медикаментозной терапии).
7. Первоочередное значение при оценке иммунограммы имеет
соотношение показателей иммунограммы, а не их абсолютные
значения.
8. При оценке показателей иммунограммы следует учитывать
возможность их колебаний, в связи с принятием пищи, физическими
нагрузками, ощущением страха, временем суток.
9. Несоответствие сдвигов показателей иммунограммы и клинической
картины заболевания (синдром диссоциации) свидетельствует о
неблагоприятном развитии процесса.
10. Чем выше антигенность чужеродного фактора и больше зона его
проникновения, тем ярче будет воспалительный процесс. Поэтому
более выраженными должны быть и сдвиги в иммунограмме, что
будет свидетельствовать в пользу адекватности реакции иммунной
системы. Отсутствие указанных изменений в лейко- и иммунограмме –
неблагоприятный симптом, который свидетельствует о неадекватности
роботы иммунной системы.