Острые респираторные вирусные инфекции

1.

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ
ИНФЕКЦИИ

2.

РНК-вирусы:
Orthomyxovirida Influenzavirus
e
Paramyxoviridae Paramyxovirus
Picornaviridae
Грипп А,В,С
Трахеит
Парагрипп
типов 1 – 4
Ларингит
Pneumovirus
РС-вирус
Morbillivirus
Rhinovirus C
Бронхит,
бронхиолит
Ринофарингит
Ринит
Вирус кори
Риновирус
типов 1 – 113
Вирусы
Ринофарингит
Коксаки, ЕСНО
Коронавирус
Ринит
человека,
млекопитающи
х, птиц
Enterovirus
Coronaviridae
Coronavirus

3.

Reoviridae
Reovirus
Rotavirus
ДНК-вирусы:
Adenoviridae
Реовирусы
человека
Ротавирусы
человека
Ринофарингит
Ларингит
Mastadenovirus Аденовирусы
Фаринготонзил
человека и
лит
млекопитающи
х
Herpetoviridae
a-herpesviridae
b-herpesviridae
Gammaherpesvi
ridae
Simplexvirus
Cytomegalovirus
Lymphocruptovi
rus
Вирусы герпеса Вторичная
HSV1,2,
пневмония
цитомегаловир
ус человека
Вирус
Эпштейна-Барр

4. Семейство Orthomyxoviridae

Род Influenzavirus
• Вирус гриппа тип А
• Вирус гриппа тип В
• Вирус гриппа тип С

5.

• В 1933 году в Лондоне
ученые Национального
института медицинских
исследований Уилсон
Смит, Кристофер
Эндрюс и Патрик
Лейдлоу впервые
выделили
человеческий вирус
гриппа, который был
назван «вирус гриппа
типа А» штамм WS —
штамм Вилли Смитт.

6.

7.

8. Характеристика Orthomyxoviruses

• Форма сферическая или нитевидная (морфология
является генетически детерминированной)
• Диаметр 100-120 нм
• В наружную липидную оболочку погружены три
белка - гемагглютинин, нейраминидаза и ионный
канал (белок М2), играющие основную роль в
инфекционном процессе.
• Под липидной оболочкой матриксный М1 белок –
выполняет структурную функцию и организует
сборку вируса в клетке хозяина

9. Характеристика Orthomyxoviruses

• Геном – однонитевая фрагментированная (8
фрагментов) «минус» РНК
• РНК тесно связана с белками капсида с
образованием 8 рибонуклеопротеидов (РНП)
спирального типа симметрии
• Каждый фрагмент РНП связан с вирусной РНКзависимой РНК-полимеразой

10. Шипики гемагглютинина (HA)

• Тримеры
• На поверхности вириона до 500 шипиков HA
• Известно 16 антигенных вариантов (H1- H15),
• в тримере НА обнаруживаются два структурных
участка — стебель и глобула.
• глобула содержит антигенный и рецепторный
участки
• Название получил за способность вызывать
агглютинацию эритроцитов
• Антитела против HA – вируснейтрализующие =
протективные

11. Основные функции гемагглютинина:

распознает клеточный рецептор — мукопептид,
имеющий N-ацетилнейраминовую (сиаловую)
кислоту;
2. обеспечивает слияние мембраны вириона с
мембраной клетки и мембранами ее лизосом, т.
е. отвечает за проникновение вириона в клетку;
3. определяет пандемичность вируса (смена
гемагглютинина — причина пандемий, его
изменчивость — эпидемий гриппа);
4. обладает наибольшими протективными
свойствами, отвечая за формирование
иммунитета.
1.

12. Шипики нейраминидазы (NA):

• Тетрамеры
• Количество примерно 20% (около 100 на вирион)
• Известно 10 антигенных вариантов (N1 –N10).
• NA участвует на последнем этапе взаимодействия вируса с
клеткой
• Ускоряет высвобождение вируса из клетки и обеспечивает
правильное отпочковывание, предотвращая аггрегацию
вирусных частиц.
• Антитела к NA не являются протективными, но
препятствуют распространению вируса в организме.

13. Функции нейраминидазы (NA):

1.
Ускоряет высвобождение вируса из клетки и
обеспечивает правильное отпочковывание,
предотвращая аггрегацию вирусных частиц.
2.
обеспеченивает диссеминацию вирионов путем
отщепления нейраминовой кислоты от вновь
синтезированных вирионов и мембраны клетки;
3.
совместно с гемагглютинином определяет
пандемические и эпидемические свойств вируса.
• Антитела к NA не являются протективными, но
препятствуют распространению вируса в организме.

14. Антигены

• Белок капсида – С-антиген, отвечает за принадлежность к
типу А, В или С
• Выявляется в РСК
• Специфичности НА и NA вместе определяют подтип
• Известны 16 подтипов H-антигена (H1– H16) и 10
подтипов N-антигена (N1- N10)
• Выявляются в РТГА

15.

Сравнительная характеристика вирусов гриппа
Критерии
Тяжесть
заболевания
Природный
резервуар
Тип А
Тип В
Тип С
++++
++
+
Есть
Нет
Нет
Пандемии человека
Вызывает
Не вызывает
Не вызывает
Вызывает
Вызывает
Не вызывает (лишь
спорадические
заболевания)
Шифт, дрейф
Дрейф
Дрейф
Да
Да
Да
Чувствительны
Не чувствительны
Не чувствительны
Чувствительны
Чувствительны
-
2 (HA, NA)
2 (HA, NA)
1(HA)
Эпидемии человека
Антигенные
изменения
Сегментированный
геном
Чувствительность
к ремантадину
Чувствительность
к занамивиру
Поверхностные
гликопротеины

16. Номенклатура

• ВОЗ предложили систему номенклатуры вирусов гриппа,
основанную на обозначении антигенного подтипа H и N
Тип вируса
гриппа
Город, где
Количество
впервые был изолятов
выделен
Год
выделения
Тип
HA и NA
A
Сингапур
1986
H1N1
6
Пример: A/Сингапур/6/86 (H1N1)

17. Взаимодействие вируса с клеткой

Для репродукции вируса в организме
хозяина необходима активация
предшественника молекулы
гемагглютинина, при этом она
расщепляется протеазами хозяина на две
субъединицы
• гемагглютинин связывается с сиаловой кислотой,
входящей в состав рецептора клетки хозяина
• нейраминидаза отщепляет концевые группы
сиаловой кислоты клеточных рецепторов,
• в результате чего клетка теряет способность
распознавать антиген,
• и вирус проникает в нее путем эндоцитоза

18.

Изменение рН в
кислую сторону
активирует
трипсиноподобные
ферменты,
которые частично
расщепляют
гемагглютинин
Конформационные
изменения НА
индуцируют
слияние мембран
вируса и эндосомы образуется пора слияния, через которую в
цитоплазму открывается путь для
рН активирует
чужеродного генетического материала.
ионные каналы,
образованные М2 РНП проникают в клеточное ядро.
белком

19.

Взаимодействие вируса с клеткой
Транскрипция и репликация
генома происходят в ядре в
составе нуклеокапсида.
белки NS и NP - ранние
НА, NA и М -поздние

20. Образование вирусных мРНК

Затравкой для
транскрипции является КЭП,
«шапочка», которая вместе
с 10—13 нуклеотидами
отрезается от клеточных
иРНК, находящихся в ядре,
и перебрасывается на 5' конец вирусного
транскрипта.
Таким образом, на
рибосомы поступает
гибридный продукт
клеточной и вирусной РНК

21. Взаимодействие вируса с клеткой

• Геном транскрибируется тремя полимеразными
полипептидами
Образовавшиеся мРНК поступают в цитоплазму для синтеза
вирусных белков
Большая часть белков остается в цитоплазме; HA, NA
ассоциированы с ЦПМ
Но белок капсида возвращается в ядро для формирования
новых РНП с копиями генома
РНП опять возвращается в цитоплазму для сборки
вирионов; М1 белок координирует сборку
Белки капсида играют определяющую роль в
переключении репликативного цикла между экспрессией и
сборкой

22. Выход вирусных частиц из клетки почкованием

• Нейраминидаза расщепляет
связь между сиаловой
(нейраминовой) кислотой и
галактозой, входящими в состав
клеточных рецепторов, к
которым присоединяется
гемагглютинин.
• Нейраминидаза также
необходима для того, чтобы
образованная вирусная частица
не заразила снова ту клетку, в
которой она сформировалась

23. Выход вирусных частиц из клетки почкованием

Выход вирусных частиц из клетк
почкованием
Почкующиеся
вирионы на
поверхности
инфицированной
клетки
М2 белок
концентрируется
на границе
«зеленой» и
«розовой»
мембран и
обеспечивает их
расщепление
• После формирования большей части вирусных
частиц в клетке активируется процесс
программируемой клеточной гибели — апоптоза.

24.

Жизненный цикл вируса гриппа включает в себя следующие
стадии :
первичная адсорбция вирусных частиц на мембране клеток,
взаимодействие с сиаловым рецептором,
рецептор-зависимый эндоцитоз,
образование эндосомы,
декапсидация вируса в эндосоме,
выход нуклеоида вируса в цитоплазму,
транслокация нуклеоида в клеточное ядро,
транскрипционная активность вирусного (РНП), репликация вирусной
РНК,
транспорт вирус-специфических РНК в цитоплазму инфицированных
клеток,
трансляция вирус-специфических матричных РНК (мРНК),
подавление синтеза и трансляции клеточных мРНК вирусным белком NS1,
накопление вирус- специфических белков,
самосборка вирионов,
почкование вирусных частиц и их освобождение от мембран
инфицированных клеток.

25.

Фрагменты РНК включаются в вирион случайным
образом
Количество РНК, содержащейся в геноме вируса
гриппа, меняется от частицы к частице.
Агрегаты вирионов гриппа обладают повышенной
инфекционностью.
Эти результаты указывают на
наличие комплементации двух или
большего числа вирусных частиц,
каждая из которых в отдельности
не содержит полного набора
фрагментов РНК, необходимого для осуществления
инфекционности.

26. Генетическая и антигенная вариабельность вируса гриппа

• Отличительная особенность
вирусов гриппа - высокая
изменчивость антигенных свойств.
• Дрейф – точечные мутации в генах,
кодирующих H и N
• В результате ежегодно возникают
эпидемии, а не пандемии, так как
защита от предыдущих контактов с
вирусом сохраняется, хоть она и
недостаточна.

27.

Генетическая и антигенная вариабельность
вируса гриппа
• Шифт – полная замена генов,
кодирующих H и N
• Это возможно, поскольку геном
вируса гриппа сегментирован
• При одновременном заражении
клетки двумя разными штаммами
сегменты их реплицирующихся
геномов смешиваются в любых
сочетаниях

28.

Новые вирионы содержат разные наборы генов,
заимствованные от каждого из исходных вирусов.
Такое комбинирование сегментов вирусной РНК
называют генетической перетасовкой, или
реассортацией

29.

Молекулярное двурушничество: гены человека
работают на вирус гриппа
Геном вируса гриппа A (в том числе, свиного
происхождения) кодирует не более 11 белков, вследствие
чего вирус активно использует клеточные механизмы
заражённого организма в своих целях.
В результате полногеномного сканирования с помощью
РНК-интерференции установлен список из почти 300
человеческих генов, которые нужны вирусу для ранних
стадий жизненного цикла.
Среди белков-«предателей» — вакуолярная АТФаза,
коатомеры комплекса Гольджи, рецептор фактора роста
фибробластов, кальмодулин-зависимая протеинкиназа и
многие другие.

30. Патогенез

Входные
ворота
Первичная
репродукция
вируса
Первичная
вирусемия
Размножение в
эндотелии сосудов
Повышение
проницаемости
сосудистой стенки
Верхние отделы
респираторного
тракта
Цилиндрический
эпителий
дыхательных путей,
особенно трахеи
Всасывание продуктов
распада в кровь,
развитие лихорадки,
развитие общей
интоксикации
Патогенез
Дегенерация,
некроз и
отторжение
пораженных
клеток
Нарушение микроциркуляции, развитие
геморрагического синдрома
(кровохарканье, носовые кровотечения,
геморрагическая пневмония,
энцефалопатия)
кашель,
чихание

31. Патогенез

Падение тонуса мелких сосудов и повышение их
проницаемости приводит к нарушению микроциркуляции и
диапедезным кровоизлияниям, развитию ранних
изменений в легких: отеку легочной ткани и
множественным кровоизлияниям в альвеолы и
интерстиций легкого; играет ведущую роль в развитии
неврологических синдромов: нарушение проницаемости
сосудов и токсическое влияние вируса на рецепторы
сосудистого сплетения мозга вызывают гиперсекрецию
спинномозговой жидкости с развитием циркуляторных
расстройств, приводят к внутричерепной гипертензии и
отеку мозга.
Важная роль в патогенезе гриппозной инфекции
принадлежит иммунным механизмам, особенно Тлимфоцитам и их субпопуляциям, естественным киллерам
(NК). Подавление функциональной активности Т-системы
иммунитета, NК характеризует тяжелые формы с более
длительной персистенцией вируса и развитием вторичных
бактериальных осложнений.

32.

Отличительные свойства вируса гриппа
Тропизм к цилиндрическому эпителию
дыхательных путей – по типу «замок-ключ»
Высокая степень репродукции
1 вирус > свыше 100( до нескольких сотен)
вирионов
Поражение сосудов, геморрагические
осложнения
Суперинфекция в форме бактериальных
осложнений

33. Иммунитет

Иммунитет стойкий пожизненный
подтипоспецифический
Выработка иммуноглобулинов IgM (антител)
фактически начинается только к 7-му дню
заболевания, что в общем-то и выражается в
известной народной мудрости "если грипп не
лечить, то выздоровеешь через неделю, а если
лечить - то за семь дней.

34. Источник инфекции

Больной человек,
выделяющий вирус
с кашлем,чиханьем
Больной заразен с первых
часов заболевания и до 3—
5 суток болезни.
Аэрогенный механизм
передачи
Симптомы: лихорадка,
фотофобия, слезоточивость

35.

36. Формы осложнений

Лёгочные
• пневмония, геморрагическая
или вторичная
бактериальная;
• формирование абсцесса
лёгкого,
• образование эмпиемы.
Внелёгочные
бактериальные риниты,
синуситы, отиты,
трахеиты;
миокардит,
Миозит,
энцефалопатия
токсико-аллергический
шок,
Синдром Гийена-Барре

37. Эпидемиология

38.

• Несмотря на антигенную гетерогенность, вирусы со
всеми известными сочетаниями поверхностных белков
выделены только от диких птиц водного и околоводного
комплексов (уток, чаек и т.д.)
• до недавнего времени выделяли вирусы только трех
подтипов гемагглютинина (Н1-Н3) и двух
нейраминидазы (N1-N2)
• Все 4 пандемии ХХ века:
“испанский грипп” 1918 г. -H1N1,
“азиатский грипп” в 1957 г. - H2N2,
“гонконгский грипп” в 1968 г. - H3N2
“русский грипп” в 1977 г. - H1N1.
• Все они - реассортанты вирусов гриппа птиц и человека

39.

40.

• Считается, что птичий грипп возник по такой
схеме:
• сначала непатогенный вирус H5 попал от диких
уток к домашним уткам и гусям (1),
• от них его «подцепили» домашние куры, для
которых он стал уже патогенным (2, 3).
• Уже в таковом качестве он снова вернулся
и к диким, и к домашним водоплавающим (4).
• Кроме того, вирус поселился и в организме
свиней, где для него открылись разнообразные
возможности генетических мутаций.

41.

• Любому вирусу, чтобы проникнуть в клетку-мишень,
надо прикрепиться к определенным молекуламрецепторам на её поверхности.
• Структура этих рецепторов отличается в
зависимости от видового и тканевого происхождения
клеток.
• Возбудитель птичьего гриппа связывается
с рецепторами, характерными для эпителия
пищеварительного тракта
• В дыхательных путях такие рецепторы есть только
у клеток, выстилающих их самые нижние отделы
• клетки респираторного тракта свиньи несут оба
типа рецепторов и соответственно могут
заражаться вирусами гриппа как человека, так и птиц

42.

• свиньи потенциально могут служить промежуточным
хозяином разных вирусов и идеальной ареной для их
реассортации при смешанной инфекции.
• Изменение рецепторсвязывающего сайта
гемагглютинина может привести к преодолению
вирусом межвидового барьера
• Предполагается, что “привязанность” вируса к хозяину
определяется не только особенностями
гемагглютинина, но и другого поверхностного белка нейраминидазы.

43.

Год
1889–1890
Серотип
H2N8
Распространение
Тяжёлая эпидемия
Умеренная
эпидемия
1900–1903
H3N8
1918–1919
H1N1
Тяжёлая пандемия
1933–1935
1946–1947
H1N1
H1N1
Средняя эпидемия
Средняя эпидемия
1957–1958
H2N2
1968–1969
H3N2
Тяжёлая пандемия
Умеренная
пандемия
1977–1978
1995–1996
H1N1
H1N1 и H3N2
Средняя пандемия
Тяжёлая пандемия

44. На картине «Семья» умирающий художник Эгон Шиле (1890–1918 гг.) изобразил трёх жертв «испанки» — себя, свою беременную жену

На картине «Семья» умирающий художник Эгон Шиле (1890–1918
гг.) изобразил трёх жертв «испанки» — себя, свою беременную
жену и её нерождённого ребёнка

45.

В данное время не исключается возможность
длительной персистенции вируса гриппа в ЦНС
человека по типу медленной инфекции с
развитием впоследствии такого патологического
состояния, как паркинсонизм.
Это изменяет представление о гриппе как
только об острой инфекции.
Установлено, что в 50% случаев антиген вируса
гриппа сохраняется в периферических лимфоидных
клетках и в крови до 120–200 и более дней.

46. Основные препараты для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ

Основные препараты для лечения и профилактики гриппа и ОРВ
Группы
лекарственных средств
Этиотропные
средства
Препараты
интерферона
Индукторы
интерферонов
Механизм действия
Препараты
Блокаторы ионного
канала
Специфический шаперон
ГА
Ингибиторы
нейраминидазы
Ремантадин
Орвирем
Арбидол
Ингибиторы NP- белка
(Нарушает синтез и
созревание
полифункционального
RNP- белка, препятствуя
образованию вируса и
его проникновению в
ядро клетки)
Блокада трансляции
вирусных мРНК,
презентация вирусных
антигенов
Включение синтеза
эндогенных
интерферонов
Тамифлю
Реленза
Перамивир
Ингавирин
Рекомбинантные
альфа/гамма
интерфероны
Циклоферон, кагоцел,
амиксин

47.

48.

49. Иммунопрофилактика гриппа

50. Живая гриппозная вакцина выпускается в виде трехвалентного препарата типа A(H1N1)+A(H3N2)+B.

• vir -эпидемический
вирус
ca холодоадаптированн
ый донор
аттенуации
rec реассортантный
вакцинный штамм

51. Химические вакцины для профилактики гриппа

52. Вакцинация?

53. Лабораторная диагностика

1.
2.
3.
1.
2.
3.
4.
Исследуемый материал:
Носоглоточный смыв
Мокрота
Сыворотка
Методы:
Экспресс-диагностика (обнаружение вируса или
вирусных антигенов в клиническом материале): РИФ,
иммунная электронная микроскопия (ЭМ)
Вирусологический метод – выделение вируса в
культурах клеток (метод бляшек) или заражением
куриного эмбриона
Серологический метод – РСК, РТГА, ИФА с парными
сыворотками
ПЦР

54. 1. Определение непосредственно в материале от больного

Immuofluorescent
staining of OP or
NP samples
Immune EM

55. Культивирование Идентификация в РТГА

Выявление НА в
амниотической
жидкости в
реакции
гемагглютинаци
и
Заражение куриного эмбриона в
амниотическую полость
Идентификация вируса по
реакции торможения
гемагглютинации со
специфической сывороткой