Местные анестетики

1. Местные анестетики

2. Анестезия – утрата чувствительности

Общая (наркоз)
Местная
• Утрата чувствительности (всех видов)
• Утрата чувствительности (болевой, tº)
• Потеря сознания
• Cознание сохранено
• Отсутствие рефлексов
• Рефлексы сохранены

3. Спилбергу и не снилось… Арсенал средств обезболивания до середины 19-го века

Алкоголь
Опий
Скополамин
Индийская конопля
Оглушение ударом деревянного шара
Частичное удушение

4. Местные анестетики (МА)

- вещества, обратимо блокирующие
генерацию и проведение потенциала
действия по нервным волокнам любого
типа в любой части нервной системы
Местноанестезирующие средства (от
aesthesiа — ощущение и an — приставка
отрицания) понижают чувствительность
окончаний афферентных нервных
волокон или угнетают проведение
возбуждения по нервным волокнам.

5. История открытия МА:

• 1860г. –Ниманн выделил препарат
кокаин из растения Erytroxylon coca
• 1879г. – предложение о его
использовании в качестве МА
• 1884г. – Каллер применил кокаин в
офтальмологии
• 1905г. –Эйнхорн синтезировал прокаин
• 1943г. –Лефгрен синтезировал
лидокаин

6. Требования, предъявляемые к МА:

Хорошая растворимость в воде и липидах
Стабильность растворов
Быстрое начало эффекта
Достаточная продолжительность
действия
• Отсутствие раздражающего действия
• Низкая токсичность
• Отсутствие местных нежелательных
реакций после завершения действия

7. Структура МА

3
2
(СН2)n
1
R1
N
R2
1 - гидрофильная аминогруппа
2 - промежуточная цепь
3 - липофильная ароматическая группа

8.

Большинство местных анестетиков имеет в
основе ароматическую структуру
(липофильный фрагмент), соединенную
посредством эфирных или амидных связей
(промежуточная цепочка) с аминогруппой
(гидрофильный фрагмент).
• Характер промежуточной алифатической цепочки
имеет значение для продолжительности действия
вещества.
• Поскольку эфирные связи легче
гидролизуются, сложные эфиры (прокаин )
оказывают более короткое действие, чем
амиды (лидокаин ).

9. Амиды и эфиры…

H2 N
CO
ОСН2 СН2
C2H5
N
прокаин
C2H5
СН3
NH
СН3
COCH2
N
C2H5
C2H5
лидокаин

10. Классификация МА (по химической структуре)

1. Природные
- Кокаин
2. Синтетические природные соединения
А. Сложные эфиры ПАБК
- Прокаин (новокаин)
- Бензокаин (анестезин)
- Тетракаин (дикаин)
Б. Замещенные амиды
- Лидокаин (ксилокаин)
- Бупивакаин (маркаин)
- Артикаин (Ультракаин)
- Тримекаин (лизокаин)
- Бумекаин (парамекаин)
- Ропивакаин (наропин)

11. Классификация МА (по химической структуре)

1. Природные
- Кокаин
2. Синтетические природные соединения
А. Сложные эфиры ПАБК
Б. Замещенные амиды
сложные эфиры легко
амиды не гидролизуются
разрушаются под влиянием под влиянием эстераз
эстераз в организме.
плазмы крови и тканей,
оказывая более глубокую и
более продолжительную
анестезию.

12.

Классификация МА
(продолжение)
3. Синтетические безазотистые соединения
- прамокаин (пр. морфолинов – эфир)
- диклонин (пр. пропиофенонов – кетон)
- фенокаин (пр. фенетидина)
4. Другие ЛС с местноанестезирующим эффектом
- гвоздичное масло (эвгенол)
- пропранолол (анаприлин)
- хлорпромазин (аминазин)
- дифенгидрамин (димедрол)
- аэрозоль этилхлорида (хладоагент)

13. Фармакокинетика МА

А. Абсорбция
Детерминанты:
физико-химические свойства
(липофильность, степень диссоциации рКа)
доза (концентрация)
место введения (трахея > гортань >
пузырь > неповрежденная кожа)
присутствие вазоконстрикторов
мочевой

14. Сравнительная характеристика МА

Препарат
Липофильность
рКа
Эквив. Начало
концентр. эффекта
Средняя
Низкая
?
8,9
1
2
Медленное
Медленное
Лидокаин
Средняя
Бупивакаин Высокая
Артикаин
Высокая
7,9
8,1
7,8
1
0,25
1
Быстрое
Медленное
Быстрое
Эфиры
Кокаин
Прокаин
Амиды

15.

Фармакокинетика МА
(продолжение)
Б. Распределение
Детерминанты:
степень связывания с белками
вид ткани
(1-я фаза – мозг>печень>почки>сердце
2-я фаза –секвестрация в жировой ткани)
состояние организма
(содержание белков, патологические состояния, курение,
прием контрацептивов, новорожденные)

16.

Фармакокинетика МА
(продолжение)
В. Метаболизм и экскреция
Детерминанты:
Химическая структура (эфиры, амиды)
Вид анестезии
Скорость кровотока
рН среды
Лекарственное взаимодействие

17. Фармакодинамика МА

Локализация действия:
1. рецептор внутриклеточного участка Nа+ канала
2. рецепторы в устье Nа+ канала
Характер действия:
1. блокада
2. вытесняют Са++ и блокируют рецептор
Следствие:
- повышение порога возбуждения
- замедление скорости генерации ПД
- снижение амплитуды ПД
Итог: снижена скорость проведения импульсов и
способность генерировать ПД

18.

Механизм действия местных анестетиков
связан с блокадой потенциалозависимых натриевых
каналов клеточных мембран чувствительных нервных
волокон
• Местные анестетики имеют сродство к натриевому
каналу, находящемуся в инактивированном
состоянии
• Таким образом, местные анестетики блокируют
переход этих каналов в открытое состояние
В результате нарушаются генерация
потенциала действия и распространение
импульсов по нервному волокну.

19.

• Они блокируют пассивный транспорт ионов
натрия и калия через мембрану, препятствуя
возникновению и проведению нервного
импульса.
• Указанные эффекты приводят к утрате
чувствительности в области нанесения (на
слизистые) или введения (в ткани) раствора
анестетика.
Проводимость нервного волокна блокируется лишь в
участке воздействия анестетика.
Проксимальнее и дистальнее этого участка
проводимость нервного волокна полностью сохраняется.

20.

Все анестетики представляют собой нерастворимые в воде основания.
Поэтому они используются в виде солей ( чаще хлористоводородных ),
хорошо растворимых в воде.
В водном растворе соль местного анестетика диссоциирует на анионы
и катионы:
+
—
MA * HCl
MA.H + Cl
соль местного
катион
анион
Анестетика
В организме происходит реакция между солью анестетика и щелочным
буфером ткани.
+
MA.H + Cl +
Na + HCO3
MA + NaCl + H2CO3
анестетик
щелочной буфер
микрокристаллы свободного
ткани
основания анестетика

21.

• Местные анестетики (слабые основания) в
неионизированной форме (рН крови 7,4)
проникают через клеточную мембрану внутрь
аксона и там ионизируются.
• Ионизированные молекулы вещества
взаимодействуют со специфическими
местами связывания натриевых каналов с
внутренней стороны мембраны и, блокируя
натриевые каналы, препятствуют входу Nа+ в
клетку и деполяризации мембраны.

22.

Свободное основание местного анестетика легко проникает через
клеточные мембраны (в виду его липофильности).
Благодаря этому анестетик быстро достигает мембраны нервных стволов,
где и оказывает специфическое действие.
Т.о., в тканях организма постоянно присутствуют две
формы анестетика: катион (заряженная форма) и
свободное основание (незаряженная форма)
анестетика.
Обе формы анестетика принимают участие в обезболивающем эффекте.
При этом незаряженное основание способствует
более быстрому проникновению анестетика к
мембране нервных стволов, а катион оказывает
специфическое действие на функцию ионных
каналов мембраны.

23.

Поскольку местные анестетики — слабые
основания, степень их проникновения через
мембрану зависит от рН среды (чем ниже рН,
тем большая часть вещества находится в
ионизированной форме и не проникает внутрь
аксона).
В кислой среде не происходит высвобождения
свободного основания, поэтому
обезболивающее действие анестетиков не
проявляется в воспаленных тканях, в которых рН
= 5-6.

24. рКа = рН – мечта фармаколога

Липофильность,
неионизированное
состояние –
условие переноса
к месту действия
Гидрофильность,
ионизированное
состояние –
условие связывания
с рецепторами

25. Этапы хим. превращений МА в биологических средах

R1
R1
R3 N + HCl
R2
R3
N
H
+
+ Cl¯
R2
Лекарственная форма МА – растворы HCl
? Повторное введение
тахифилаксия

26. Межклеточная жидкость

рН = 7,6
R3
R1
N
R2
рКа – рН > 0
+
H
R1
R3
N
+ H
+
R2
10-20% неионизированных форм
В очаге воспаления рН=6 рКа - рН>>0
? Эффективность…

27. Внутренняя поверхность мембраны

R3
R1
N
R2
R1
+
H
+
R3
+
N H
R2
катион
взаимодействие с рецептором

28. Факторы, влияющие на эффективность МА

Физико-химические свойства МА
Концентрация МА в месте введения
Состояние натриевых каналов
Содержание ионов кальция во
внеклеточном пространстве
Содержание ионов калия во внеклеточном
пространстве

29. Последовательность анестезии

Симпатические нервы
Болевая, температурная,
тактильная чувствительность
Проприорецепция
Двигательные нервы

30. Свойства нервных волокон, определяющих чувствительность к МА

1. Диаметр и миелинизация нервного
волокна
2. Характер деполяризации нервного
волокна
3. Положение в нервном стволе

31.

Местные анестетики менее эффективно
блокируют миелинизированные волокна
(миелин предотвращает проникновение
местных анестетиков в клетку).
Тонкие волокна более чувствительны, чем
толстые.

32.

Диаметр и чувствительность к блокаде
нервных волокон разного типа
Тип
волокон
Функция
Скорость Чувствипроведе- тельность
ния (м/с) к блокаде
Диаметр
(мкм)
Миелинизация
12 - 20
ПОЛНАЯ
70 - 120
+
Тип А
α
ПРОПРИОРЕЦЕПЦИЯ, ДВИГАТ.
β
ТАКТИЛЬН.
ДАВЛЕНИЕ
5 - 12
ПОЛНАЯ
30 - 70
++
γ
КОНТРАКТ.
3-6
ПОЛНАЯ
15 - 30
++
δ
БОЛЬ,
2-5
ПОЛНАЯ
12 - 30
+++
<3
СЛАБАЯ
3 - 15
++++
0,4 - 1,2
НЕТ
0,5 - 2,3
++++
tº
Тип В
ПРЕГАНГ.
ВЕГЕТАТ.
Тип С
БОЛЬ

33. Основные эффекты МА

Подавление болевой и t° чувствительности
(позже)
Релаксация гладкой и поперечно-полосатой
мускулатуры
Угнетение нервно-мышечной проводимости
Угнетение ЦНС
Антиаритмическое действие
Сосудистый эффект (сн.АД)
сократительной активности миометрия
Влияние на дыхательную систему
Антибактериальная активность

34. Показания к применению МА

Лечебные мероприятия
(хирургия, стоматология, отоларингология,
офтальмология, гинекология, травматология и
др.)
Диагностика
Купирование болевого синдрома
(ишиас, люмбаго, травма, роды) и зуда
Нарушение сердечного ритма
(лидокаин, бумекаин)

35.

В зависимости от способа применения
местных анестетиков различают
следующие основные виды местной
анестезии.
• Поверхностная (терминальная)
анестезия.
• Проводниковая анестезия.
– эпидуральная анестезии
– спинномозговую анестезию
• Инфильтрационная анестезия

36.

• Поверхностная (терминальная) анестезия.
При нанесении на поверхность слизистой
оболочки вещество блокирует
чувствительные нервные окончания
(терминали), расположенные в слизистой
оболочке, в результате чего она теряет
чувствительность.
• Используют вещества, легко проникающие
через эпителий слизистых оболочек и,
следовательно, достигающие
чувствительных нервных окончаний.

37.

Проводниковая анестезия.
При введении местного анестетика в ткани,
окружающие нерв, возникает блок проведения
возбуждения по чувствительным нервным
волокнам.
В результате происходит потеря
чувствительности (в первую очередь болевой) в
области, иннервируемой этими нервными
волокнами.

38.

Проводниковую анестезию подразделяют на
эпидуральную (перидуральную) и
спинномозговую (по действию ЛВ на передние
или задние корешки спинного мозга).
• — При эпидуральной анестезии местный
анестетик вводят в пространство над твердой
оболочкой спинного мозга.
• — Спинномозговую анестезию осуществляют
путем введения раствора
местноанестезирующего вещества в
спинномозговую жидкость на уровне
поясничного отдела спинного мозга.

39.

Инфильтрационная анестезия — широко
распространенный метод местной анестезии,
проводимый путем послойного пропитывания
тканей в области операции раствором
местноанестезирующего вещества.
При этом вещество действует и на
чувствительные нервные окончания, и на
чувствительные нервные волокна,
расположенные в инфильтрируемых тканях.

40.

По применению в клинической практике
местные анестетики подразделяют на:
● средства, применяемые только для
поверхностной анестезии: кокаин ,
тетракаин (дикаин ♠), бензокаин (анестезин ♠),
бумекаин (пиромекаин ♠), прамокаин
(прамоксин ♠);
● средства, применяемые преимущественно
для инфильтрационной и проводниковой
анестезии: прокаин (новокаин ♠), тримекаин ,
бупивакаин (маркаин ♠), мепивакаин (изокаин
♠), артикаин (ультракаин ♠);

41.

По применению в клинической практике
местные анестетики подразделяют на:
● средства, применяемые для всех видов
анестезии: лидокаин (ксикаин ♠).

42. Классификация МА в зависимости от видов местной анестезии

Поверхностная (терминальная)
Бензокаин
порошок, табл. (комб.),
суппозитории
Лидокаин
1-2-4% р-ры, гель, суппоз.
аэрозоль
Бумекаин
0,5-2% р-ры
5% мазь

43. Инфильтрационная анестезия

• прокаин
• лидокаин
• тримекаин
• бупивакаин
0,25-0,5% р-ры
0,25-0,5% р-ры
0,125-0,5% р-ры
0,125-0,5% р-ры
В стоматологической практике:
• Прокаин
• Лидокаин
• Артикаин
с эпинефрином или без него
0,5-1% р-ры
0,5-1% р-ры
1 и 2% р-ры

44. Проводниковая анестезия

• прокаин*
1-2% р-ры
• лидокаин*
1-2% р-ры
• тримекаин*
1-2% р-ры
• артикаин*
2% р-р
• бупивакаин
0,25-0,5% р-ры
* - применяется в стоматологии

45. Эпидуральная и каудальная анестезия

• лидокаин
• тримекаин
• артикаин
• бупивакаин
• ропивакаин
1-2% р-ры
2% р-р
2% р-р
0,25-0,5% р-ры
0,75-1% р-ры
Внутривенная анестезия (блокада Бира)
• лидокаин или прилокаин 0,5% р-р 50 мл
в вену конечности дистальнее жгута

46. Спинальная анестезия

Выше L1:
• лидокаин 5%
• тетракаин 0,5%
• бупивакаин 0,75%
Ниже L1:
• лидокаин 2%
• тетракаин 0,5%
• бупивакаин 0,5%

47. Классификация МА по эффективности и длительности действия

1. Низкая выраженность и длительность действия
- прокаин
2. Средняя выраженность и длительность действия
- лидокаин
3. Высокая выраженность и длительность действия
- тетракаин, бупивакаин

48. Противопоказания для МА

Общие противопоказания:
Психические заболевания
Большой объем манипуляции
Необходимость проведения общего обезболивания
Невозможность выполнения местной анестезии
(технические трудности, отказ пациента)
Противопоказания для конкретных препаратов:
• Непереносимость, аллергия
• Тяжелая печеночная и сердечно-сосудистая
недостаточность, нарушения сердечной
проводимости
(для МА амидной группы)

49. Побочное действие МА

ЦНС:
1 фаза – возбуждение, тремор, тонико-клонические
судороги
2 фаза – угнетение
депрессия дыхательного
центра, летальный исход
Продромы: онемение вокруг рта, парестезия языка,
головокружение, шум в ушах
Кокаин - эйфоризирующий и галлюциногенный
эффект
лекарственная зависимость

50. Побочное действие МА (продолжение)

Периферический отдел НС:
- нервно-мышечная блокада
- блокада ганглиев
ССС:
- хинидиноподобный эффект
- артериальная гипотензия
Кокаин: спазм сосудов, артериальная
гипертензия,
аритмии

51. Побочное действие МА (продолжение)

Кровь:
- метгемоглобинемия (прилокаин)
Аллергические реакции (не > 1%, чаще дает эфирная группа –
прокаин)
Перекрестная аллергия присуща группе амидов
Местные реакции:
- вазодилатация и повышенная кровоточивость (кроме кокаина);
- внутримышечное введение (бупивакаин, лидокаин, прилокаин)
дегенерация, отек, некроз;
- контактная и проводниковая токсичность (изменение структуры
нерва и тканей - помутнение роговицы);
- длительные двигательные нарушения и парестезия (спинальная
анестезия большими объемами лидокаина и хлорпрокаина).

52. Соотношение активности и токсичности МА (По И.А.Шугайлову и соавт., 1997)

Препарат
Прокаин
Лидокаин
Тримекаин
Прилокаин
Мепивакаин
Бупивакаин
Артикаин
Токсичность
1
2
1,5
1
2
7
1,5
Анестезирующая
активность
1
4
3
4
4
6
5

53. Лекарственные взаимодействия МА

1. Взаимодействие с вазоконстрикторами:
Снижает абсорбцию МА
Уменьшает системную токсичность МА
Пролонгирует местноанестезирующий эффект (в 2-3 раза)
Позволяет снизить дозу МА
Уменьшает кровоточивость в месте введения
! Возможны: -исистемное
действие адреналина (кроме терминальной
спинальной анестезии)
- ухудшение маточно-плацентарного кровобращения
и сократимости миометрия
- норадреналин вызывает более мощную
вазоконстрикцию
гангрена и некроз в месте
инъекции

54.

Все местноанестезирующие вещества обладают
сосудорасширяющим действием (за исключением
кокаина).
Поэтому для снижения скорости всасывания
анестетика с места введения и ослабления
резорбтивного действия, его вводят вместе с
сосудосуживающими средствами (адреналин, мезатон
и др.).
Такая комбинация позволяет не только значительно
усилить местнообезболивающий эффект. но и ослабить
побочные реакции, а также значительно снизить
токсичность анестезирующих средств.

55. Лекарственные взаимодействия МА (продолжение)

Группа препаратов
Эффект
Опиоиды (морфин,
тримеперидин, фентанил)
Потенцируют действие МА
ά2- адреномиметики
(клонидин)
Препараты калия
Препараты кальция
Бикарбонат натрия
Потенцируют действие МА
Антихолинэстеразные ср-ва
Усиливают действие МА
Уменьшают действие МА
Ускоряет развитие эффекта,
пролонгирует действие МА
Пролонгируют действие эфирных МА

56. Лекарственные взаимодействия МА (продолжение)

Группа препаратов
Эффект
Ингибиторы микросомальных
ферментов (индометацин, циметидин, хлорпромазин и др.)
Пролонгируют действие МА
Индукторы микросомальных
ферментов (фенобарбитал,
фенитоин, теофиллин)
β- адреноблокаторы
Укорачивают действие МА
Снотворные ср-ва
Усиливают угнетающее
действие МА на ЦНС
Сульфаниламиды
Антисептики, содержащие
тяжелые металлы
Снижают эффективность МА
Снижают эффективность МА
Пролонгируют действие МА