Клиническая фармакология средств, используемых при спазме бронхиальной мускулатуры

1. Клиническая фармакология средств, используемых при СБО

2. Патогенез СБО

Спазм бронхиальной мускулатуры (холино-, адрено
- влияния (астма)
– нейропептиды (субстанция Р, вазоактивный пептид,
нейрокинины)
– цАМФ-цГМФ
– простагландины - дилататоры
Отек слизистой бронхов (эозинофилы.
Нейтрофилы - катионные белки, десквамация)
Гиперпродукция вязкого секрета
Экспираторный коллапс бронхов, эмфизема,
перибронхиальный фиброз (ХОБЛ)

3. Факторы - провокаторы СБО

Охлаждение
Запыленность
Аллергены
Дефицит α-антитрипсина
Физическая нагрузка
НПВС, препараты - белки
В-блокаторы
Холиномиметики (кордарон, опиаты, резерпин)
Мощные диуретики
Пенициллин

4.

5. Последствия воспаления дыхательных путей при астме

Воспаление
Гиперреактивность
Симптомы
Гиперреактивность
и обструкция

6.

7.

8. Эндогенные факторы бронхоспазма

Ацетилхолин
Субстанция Р
Нейрокинины А и В
Вазоактивный интестинальный пептид
ФАТ
Интерлейкины
ФНО-α
Протеазы
Дефицит антитрипсина

9. Ступень 1. Интермиттирующая БА (показатели до начала лечения)

Симптомы < 1 раза в неделю
Короткие обострения
Ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц
ОФВ1 или ПСВ > 80% от должного
Разброс ПСВ или ОФВ1 < 20%
Базисная терапия - не требуется
β2 - агонисты - «по потребности»

10. В-адреномиметики

Астма! ХОБЛ?
В-рецепторы в мелких и средних бронхах
Наиболее мощные дилататоры
> клиренс, стимуляторы сурфактанта
Сальбутамол - > селективен, малотоксичен
Фенотерол - > длителен, < селективен
Тербуталин - ограниченно
тремор, тахикардия (чаще таблетки)
Снижение эффекта: десентизация, отечность
слизистых

11. Ступень 2. Легкая персистирующая БА (показатели до начала лечения)

Симптомы > 1 раза в неделю, но < 1 раза в день
Обострения могут снижать физ.активность, <cон
Ночные симптомы > 2 раз в месяц
ОФВ1 или ПСВ > 80% от должного
Разброс ПСВ или ОФВ1 20% - 30%
Базисная терапия: инг.ГКС (БМД <500мкг или
эквивалент)
Варианты: теофиллин (медленного высвобождения) или
кромоны или антагонист лейкотриенов

12. Основные ИГКС, сравнительная п/воспалительная активность

Беклометазон (БДП) - классика
Будесонид (БУД) – липофилен, < ответ на гистамин
Флунизолид (ФЛУ) - менее активен
Флутиказона пропионат (ФП) - меньше системных
эффектов
Триамсинолона ацетонид (ТАА) - меньшая
мощность
Мометазона фуорат (МФ)- топическая
активность- предмет исследований
ФП = БУД > БДП > ТАА= ФЛУ ??

13.

Эквипотентные дозы ингаляционных ГКС
Препараты
Низкая
Средняя
Высокая
Взрослые
Беклометазон
Будесонид
Флутиказон
200-500
200-400
100-250
500-1000
400-800
250-500
1000
800
500
ооло
Дети
по
о
о
Беклометазон
Будесонид
Флутиказон
100-400
100-200
100-200
400-800
200-400
200-500
(мкг)
800
400
500
пооло
ооло

14. К фармакодинамике ИГКС

Эскалационный и деэскалационный
варианты
Приступ астмы не снимают
При статусе – неэффективны
Не провоцируют остеопороз
При неэффективности - системные ГКС
Комбинируют с В-миметиками:
(серетид = флутиказон + сальметерол;
симбикорт = будесонид + формотерол)

15. Преимущества ИГКС

Высокое сродство к рецепторам
Выражена местная п/воспалительная
активность
Терапевтические дозы ниже (~ в 100 раз)
Биодоступность низкая
Беклометазон – замедляет рост детей?
При нетяжелой БА 200 и 800 мг будесонида
равноэффективны, при тяжелой дозозависимость

16. Системы доставки ИГКС

ДИ - дозированные ингаляторы (бесфреоновые носитель -гидрофторалкан, ЛС - в виде раствора)
ДИ со спейсером
ДИ порошковые (дискхалер,изихейлер, турбухалер самый эффективный), активность выше, чем ДИ
Небулайзер
Турбухалер
- меньше отложение ЛС в полости рта
- эффективен при выраженных нарушениях дыхания
- наличие счетчика доз
- простая техника ингаляции

17. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Зафирлукаст (акколат)
Монтелукаст (сингуляр)
Пранлукаст

18. Стабилизаторы мембран тучных клеток

Кромолин- натрий
Недокромил - эффект быстрее
Антагонизм с фосфолипазами, гистамином,
лейкотриенами
Блокируют ФДЭ, волокно С
Синергизм с ГКС
Комплексные: дитэк, интал-плюс

19. Ступень 3 Персистирующая БА средней тяжести (показатели до лечения) - 1

Симптомы ежедневно
Обострения могут снижать физ.активность, <cон
Ночные симптомы > 1 раза в неделю
Ежедневный прием β2 - агониста короткого действия
ОФВ1 или ПСВ > 60-80% от должного
Разброс ПСВ или ОФВ1 > 30%
Базисная терапия: инг.ГКС (БМД 200-1000 мкг
или эквивалент + β2 - агонист длительного действия

20. Ступень 3 Персистирующая БА средней тяжести (варианты терапии) -- 2

Инг.ГКС (БМД 500-1000 мкг + теофиллин медленного
высвобождения
Инг.ГКС (БМД >1000 мкг!) или эквивалент
Инг.ГКС (БМД >500-1000мкг) + β2 -агонист
длительного действия внутрь
Инг.ГКС (БМД >500-1000мкг) + антагонист
лейкотриенов
При снижении доз состояние больных может
ухудшиться

21. Пролонгированные В-миметики, комплексные препараты

Сальметерол (серевент)
Формотерол (форадил)
По меньшей мере так же эффективны, как
пролонг. теофиллин
Флутиказон +Сальметерол = Серетид
Будесонид + Формотерол = Симбикорт

22. Метилксантины

Блок ФДА (купирование)
Блок А1 подтипа рецепторов – профилактика;
аденозин вызывает бронхоспазм
> повышение мукоцилиарного клиренса
стимуляция дыхания
Аминофиллин: побочные эффекты, мониторинг
концентрации
Повышение доз: дети, курильщики
Снижение доз: пожилые, СН, гипоальбуминемия
Возможно введение при статусе

23. Метилксантины

Противовоспалительный эффект (ФНО)
ХОБЛ + легочное сердце: улучшение насосной
функции, снижение КДД
Профилактика ПЭ – невысокие дозы – 5-10 мг/л;
(основной эффект сохраняется)
Целесообразность применения:
– Аддитивная терапия
– Первичная поддерживающая терапия при
невозможности ингаляций
– При трудностях применения ИГКС (дети)
– Аддитивная экстренная терапия у стационарных
больных

24. Пролонгированные ксантины

Крупные, средние бронхи, бронхиолы
1 поколение 1 - 2 раза в сутки: дурафиллин,
теолонг, теодур, теопэк
2 поколение - 1 раз в сутки: эуфилонг,
унифил, филоконтин
Полный эффект - на 3 день
В алгоритме ХОБЛ - с М-х-литиками при
неэффективности В-агонистов
На их фоне эуфиллин не вводят

25. Ступень 4. Тяжелая персистирующая БА (показатели до лечения) - 1

Симптомы ежедневно
Частые обострения, ограничение физ.активн.
Частые ночные симптомы
ОФВ1 или ПСВ < 60% от должного
Разброс ПСВ или ОФВ1 > 30%
Базисная терапия: инг.ГКС (БМД 200-1000
мкг или эквивалент + β2 - агонист длительного
действия

26. Ступень 4. Тяжелая персистирующая БА (базисная терапия) - 2

Ступень 4. Тяжелая
персистирующая БА (базисная терапия)
-2
Инг.ГКС (БМД >1000 мкг или эквивалент
β2 - агонист длительного действия
+
+
при необходимости один или несколько препаратов:
- теофиллины медленного высвобождения
- антагонисты лейкотриенов
- β2 - агонист длительного действия внутрь
- ГКС внутрь

27.

28.

29.

30.

31. Стадии «астматического статуса»

Компенсации
«Немого легкого»
Гипоксемической комы

32. Лечение «астматического статуса»

Оксигенотерапия (30-40% О2 )
«Тестирующие» дозы адреналина (0,1 мл/20кг)
ГКС быстрого действия (каждые 2-3 часа в/в)
Теофиллин (в/в капельно, 3-6 мг/кг)
Сальбутамол, беродуал (небулайзер)
Натрия гидрокарбонат (4%)
Наркоз, бронхоскопия

33. ХОБЛ

ХОБЛ- экологически опосредованное
хроническое воспалительное
заболевание
- поражаются преимущественно дистальные
отделы дыхательных путей
- формируется эмфизема
- развивается частично обратимая,
- затем - необратимая бронхиальная
обструкция

34.

35.

36.

37.

38.

39.

Просвет бронхов в норме
и при ХОБЛ
норма
ХОБЛ
• снижение функции легких при ХОБЛ представляет собой прогрессирующий и лишь
частично обратимый процесс
• уменьшение скорости воздушного потока в легких является следствием постоянно
прогрессирующего сужения бронхов, которое усугубляется структурными
изменениями легких и увеличением количества мокроты

40.

Ухудшение функции легких в
зависимости от курения
Группу риска ХОБЛ составляют, как правило, курильщики со стажем, выкуривающие по
одной пачке сигарет в день на протяжении 20 лет.
Средний возраст начала заболевания - 40 лет

41.

Смертность от ХОБЛ
Изменение смертности за период
1965-1998 гг.
Смертность от этого серьезного заболевания постоянно растет, и по прогнозам ВОЗ
2020 году ХОБЛ будет занимать 5 место (в 1992 г. - 12-ое) среди всех причин
смертности (ХОБЛ будут опережать только инсульт, инфаркт, диабет и травмы).
Ожидается, что рост распространенности курения в мире продолжится,
в результате чего к 2030 году смертность от ХОБЛ удвоится.

42.

ХОБЛ: прямые
медицинские расходы

43. ХОБЛ (этиология)

Курение (активное, пассивное) - А
Профессиональные раздражители
(длительно - пыль, хим.вещества, др.)
Загрязнение воздуха
Хронические длительные воспалительные
заболевания органов дыхания (особенно облитерирующий бронхиолит)
Наследственность (дефицит α - трипсина)

44. ХОБЛ (патогенез)

Действие внешних факторов:
Нарушение мукоцилиарного клиренса
мукостаз и обструкция мелких бронхов
Повреждение слизистой бронхов, > тонуса
n.vagus, усиление бронхоспазма
Миграция в легкие нейтрофилов, Т-лимф. ,
активация макрофагов
> cвободных радикалов, поврежд. эпителия
> медиаторов воспаления
Нарушение баланса протеаза > антипротеаза

45. ХОБЛ - основные подходы в лечении

Немедикаментозное лечение
-снижение факторов риска (курение, раздражающие) (А)
- О2 - терапия (А)
- реабилитационные программы (диета, физ.упр. - А)
Фармакотерапия
- бронхолитики (А)
- ГКС (ИГКС ± β2 - агонист или М-х-литик) (А)
- вакцины (гриппозная- А, пневмококковая -В)
- муколитические средства
Хирургическое лечение (буллэктомия,
трансплантация легкого)

46. Селективные М-холинолинтики

М-холинорецепторы > в крупных и средних
бронхах
Ипратропия бромид - атровент
Ипратропия йодид - тровентол
Атропина метанитрат
Окситропия бромид
Тиотропия бромид - спирива - пролонгир.,
эффективнее, > селективность
Атровент + фенотерол = беродуал
Атровент + сальбутамол = комбивент

47. К фармакодинамике М-холинолитиков

Блок М1 (ганглии) и М3 (бронхи) рецепторов;
М2 (тормозные) - не блокируют
Ночные приступы ? ХОБЛ
> эффект у пожилых (< В-рецепторов)
Подсушивающий эффект - не выражен
Слабее В-миметиков, но дольше действуют
Малотоксичны
Нет потери эффекта
Комбинации - при небулайзерной терапии

48. ХОБЛ - I cтадия (легкое течение)

ОФВ1/ФЖЕЛ 70%,
ОФВ1 80% от должных величин
Хронические симптомы(кашель, мокрота) ±
ЛС ингаляционно , «по потребности»:
Ипратропия бромид 20мкг или
Ипратропия бромид/Фенотерол 20мкг/50мкг или
Сальбутамол 100 мкг или Фенотерол 100мкг
Альтернативные ЛС
Сальбутамол 2-4 мг внутрь

49. Алгоритм лечения ХОБЛ (стабильное течение) 1

I ступень
Отказ от курения
Физические упражнения
Вакцинация
- п/гриппозная вакцина (осень или осень/зима)
< на 50% тяжесть, снижает смертность
(А)
II ступень
β2-агонисты короткого действ. или
М-х-литики короткого действия (по потребности)
Реабилитация

50. ХОБЛ-II cтадия (cреднетяжелое течение) №1

ОФВ1/ФЖЕЛ 70%, 50% <ОФВ1 <80% от
должных величин
Хронические симптомы(кашель, мокрота) ±
ЛС выбора: (в ингаляциях для постоянного приема)
Ипратропия бромид 20мкг (2 дозы 4р) или
Салметерол 25мкг (2 дозы 2р) или
Тиотропия бромид 18мкг (1доза 1р) или
Формотерол 9-12мкг (1доза 2р)

51. Алгоритм лечения ХОБЛ (стабильное течение) 2

III ступень
Ипра-, тиотропия бромид.(моно-, комбинация с др.)
β2-агонисты длительн. (моно, комбинация с др.)
Теофиллин длительн. (только комбинация !)
IV cтупень
Ингаляционные ГКС
Ингаляционные ГКС + β2-агонисты длительн.

52. ХОБЛ-III стадия (тяжелое течение)

ОФВ1/ФЖЕЛ 70%,
30% <ОФВ1 <50% от должных величин
Хронические симптомы (кашель, мокрота) ±
Одышка ! - ведущий симптом
Обострения чаще
Клинические проявления более выражены
Стойкие признаки ДН, >легочная гипертензия
Формируется «легочное сердце»

53. Алгоритм лечения ХОБЛ (стабильное течение) 3

V cтупень
О2 - терапия (>15ч/сут)
(А)
- < летальность при ХОБЛ
- < легочн. гипертензию, ее прогрессирование
- < гематокрита
VI cтупень- хирургическое лечение
VII cтупень - ИВЛ (нет убедительных данных
в эффективности)

54. ХОБЛ-IV стадия (крайне тяжелое течение)

ОФВ1/ФЖЕЛ 70%,
ОФВ1 <30% от должных величин
ОФВ1 <50% от должных величин, может быть
угрожающим для жизни!
Одышка ! - ведущий симптом
Выражены признаки хронической ДН или
Правожелудочковая недостаточность «легочное сердце»

55. Лечение ХОБЛ III и IV стадии (тяжелое и крайне тяжелое течение) -1

Ипратропия бромид 20мкг (2 дозы 4р) или
Тиотропия бромид 18мкг (1доза 1р)
+ (обязательная комбинация)
Салметерол 25мкг (2 дозы 2р) или
Формотерол 9-12мкг (1доза 1р)
± (возможна комбинация)
Теофиллин (пролонгир.) 0,2-0,3 (2р/сут)

56. ХОБЛ и ГКС

Эффективность И.ГКС при ХОБЛ < ,чем при БА
Бронхиальная проходимость > у 10-30%
Обострения среднетяжелые и тяжелые < на 25%
И.ГКС + β2-агонисты длительного действия
более эффективны, чем монотерапия
(А)
Прирост ОФВ1 >15% к исходному (ч/з 6-12 недель
бронходилатационный тест) - продолжить лечение!

57. ГКС и ХОБЛ

Показаны при ХОБЛ III-IV cт. , если ...
обострения ежегодно или чаще (последние 3 г.)
И.ГКС длительно или
И.ГКС + β2-агонисты длительного действия (В)
И.ГКС + β2-агонисты длительного действия
и/или М-х-литики длительного действия
- могут < частоту обострений (А)
- улучшить качество жизни (А)

58. Муколитики

В «консенсусные» схемы не входят
Препараты ферменты недопустимы
SH-содержащие (ацетилцистеин) аллергогенны
Оптимальны - амброксол, бромгексин? стимуляторы сурфактанта
Йодид калия - регидратант (аллергия к I2)!
Глицирам - стимуляция надпочечников