Общие механизмы действия лекарств

1. Фармакология

Фармакологическая коррекция нарушенных функций
Общие механизмы действия лекарств

2.

Уровни действия лекарств
Молекулярный
белковые молекулы являются
непосредственными
мишенями для большинства
лекарств
Мишень препарата
(рецептор, ионный канал,
фермент, молекулапереносчик)
Клеточный
биохимические и другие
компоненты клетки участвуют
в процессах трансдукции
Тканевой
Системный
происходит изменение
функций сердца, кожи, легких
и др.
на котором происходит
изменение функций
сердечно-сосудистой и
нервной систем, желудочнокишечного тракта
Молекулы, связанные
Электрогенез, сокращение,
с мишенью препарата
(ионные каналы, ферменты,
G-белки)
секреция, метаболическая
активность, пролиферация
Интегральные системы
(нервная, сердечнососудистая)
2

3. Основные термины

• Ингибитор
• Активатор
• Агонист
• Антагонист
Вещество подавляющее/стимулирующее течение физиологических и физикохимических процессов (главным образом ферментативных)
Вещество, которое при взаимодействии с рецептором изменяет его состояние
и вещество, которое блокирует (разными способами) этот процесс
• Депрессант
• Экситант
Вещества угнетающие/стимулирующие функции какой либо системы
(нервной, кроветворной, иммунной и так далее)
• Прямой
• Непрямой
Вещество оказывающее эффект за счет прямого действия на мишень и
вещество оказывающее косвенный эффект (например высвобождающее
вещества с прямым эффектом или влияющие на их синтез)
3

4. Кривая доза-ответ

4

5. Молекулярные мишени лекарств

• Рецепторы гормонов и нейротрансмиттеров
• Ферменты
• Молекулы-переносчики (симпортеры и антипортеры)
• Ионные каналы (лиганд- и потенциал• зависимые)
• Идиосинкратические мишени (ионы металлов, белки
сурфактанта, содержимое желудочно-кишечного тракта)
• Нуклеиновые кислоты
5

6. Агонисты-антагонисты

• Агонист - лиганд связывается с рецептором и вызывает
молекулярный ответ (конформационное изменение рецептора) с
последующим клеточным ответом
• Конкурентный антагонист - лиганд связывается с рецептором без
индукции молекулярного ответа, ведущего к клеточному и тканевому
ответу, и конкурентно блокирует доступ агониста к рецептору
• Частичный агонист - лиганд связывается с рецептором таким
образом, что даже высокие концентрации не могут вызвать
достаточный молекулярный ответ
• Обратный агонист - лиганд связывается с рецептором, который в
отсутствие агониста находится в активном состоянии, и делает этот
рецептор неактивным
6

7. Агонизм

• Активный комплекс агонист-рецептор инициирует трансдукцию либо
локально на уровне мембраны, либо внутриклеточно.
• Эндогенные агонисты есть ко многим рецепторам. Иногда эти
агонисты называют первичными мессенджерами, поскольку
взаимодействие с их молекулярной мишенью является первым
проявлением внутриклеточных связей (аналогично другие молекулы,
участвующие в развитии клеточного ответа, известны как вторичные
мессенджеры).
• В отсутствие агониста большинство рецепторов пребывают в
состоянии покоя. Однако даже в этом случае рецептор может
временно становиться активным, что приводит к низкоуровневому
молекулярному ответу.
7

8. Антагонизм

• Связывание антагониста в том же участке рецептора, который в норме
занимает агонист. Связывание антагониста препятствует оккупации центра
агонистом (конкурентный антагонизм);
• Связывание антагониста с участком рецептора который в норме не
оккупирует агонист (аллостерический центр), ведущего к конформационным
изменениям связывающего центра агониста, что либо препятствует
связыванию агониста, либо делает невозможным возникновение
молекулярного ответа – неконкурентный антагонизм
• Антагонист, связывающийся с аллостерическим центром только в отсутствие
агониста, называют неконкурентоспособным антагонистом. Если антагонист
может связываться с аллостерическим центром даже в присутствии
связанного агониста, его называют неконкурентным антагонистом. В
данном случае центр часто называют лиганд связывающим (где лигандом
может быть агонист, антагонист, частичный агонист и др.).
• Антагонизм может быть обратимый и необратимый
8

9. Физиологический антагонизм

• Физиологический (функциональный) антагонизм - способность
агониста (чаще, чем антагониста) тормозить ответ на другой
агонист путем активации разных, физически разделенных
рецепторов.
9

10. Общие свойства взаимодействия рецептор-лекарство

• на любой клетке в ткани находятся рецепторы; большинство
клеток экспрессируют множество разных типов рецепторов;
• в присутствии препарата постоянно случайным образом
создаются комплексы лекарство-рецептор благодаря
столкновению движущихся молекул лекарства с
неоккупированными рецепторами.
• комплексы рецептор-агонист постоянно меняются от неактивной
конформации к активной (молекулярный ответ)
• число рецепторов на клетке может изменяться при
патологических процессах или длительном приеме лекарств.
10

11. Классификация рецепторов лекарств

11

12. Рецептор-связанные каналы

12

13. Потенциал-зависимые каналы

Потенциал-зависимые каналы (ПЗК) и
РСК имеют много общих свойств. ПЗК и
РСК являются ионными каналами, но
ПЗК контролируются только
потенциалом, хотя данное
функциональное различие не
абсолютно, поскольку некоторые РСК в
некоторой степени также потенциалзависимые.
13

14. G-белок связанные рецепторы

14

15. Рецепторы, взаимодействующие с ДНК

Внутриклеточные рецепторы, которые взаимодействуют с
ДНК, связываются с гормонами, такими как ретиноевая
кислота, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и
витамины. Эти рецепторы со- стоят из ядерных белков.
Таким образом, агонисты должны пройти через клеточную
мембрану, чтобы достичь рецептора. Например, стероиды
проникают в клетку и связываются с цитоплазматическим
рецептором.
15

16. Тирозинкиназные рецепторы

16

17. Взаимодействие лекарств и ферментов

Лекарства могут либо
имитировать натуральный
субстрат фермента
(связывание с субстратом
активного центра
фермента), либо
связываться с
аллостерическим центром.
Обычно такое
молекулярное действие
приводит к снижению
активности фермента.
17

18. Нуклеиновые кислоты

• Блеомицин, доксрубицин повреждают ДНК и препятствует ее
восстановлению;
• алкилирующие вещества, такие как митомицин и цисплатин,
сшивают АНК.
Взаимодействие
доксрубицина и ДНК
18

19. Внеклеточные молекулярные мишени

• комплексообразователи, которые действуют, связывая ионы (Fe3+,
Al3+, Cs4+)
• сурфактанты, которые изменяют поверхностные свойства
биологических жидкостей;
• некоторые препараты для лечения заболеваний пищеварения,
связывающие вещества в кишечнике и изменяющие
консистенцию и время пассажа содержимого желудочнокишечного тракта, на- пример активированного угля;
• осмотические диуретики;
• антациды.
19

20. G-белок связанная трансдукция

• Gs – стимулирует аденилатциклазу и активирует Ca2+-каналы
• Gi – ингибируют аденилатциклазу и активирует K+-каналы
• Gq – активирует фосфолипазу С
• G0 – ингибирует ток Ca2+
• Gt – стимулирует аденилатциклазу глаза
• Gdf – стимулирует аденилатциклазу носа
20

21. Ca2+-связанная трансдукции

2+
Ca -связанная
трансдукции
Ион Са2+ вовлечен в трансдукцию в следующих процессах:
• сокращение гладких мышц;
• ускорение сокращения и расслабления кардио-миоцитов;
• секреция трансмиттеров и железистая секреция;
• выброс гормонов;
• цитотоксичность;
• активация некоторых ферментов.
21

22. Трансдукция, связанная с протеинкиназой С

• Протеинкиназа С является важным компонентом трансдукции в
следующих реакциях:
• модуляции выброса эндокринных гормонов и
• нейротрансмиттеров;
• сокращения гладких мышц;
• воспаления;
• ионного транспорта;
• роста опухолей.
22

23. Трансдукция, инициируемая ДНК-связанным и рецепторами

Трансдукция, инициируемая ДНКсвязанным и рецепторами
• глюкокортикостероиды увеличивают продукцию липокортина,
что объясняет их противовоспалительное действие;
• минералокортикостероиды увеличивают в почках продукцию
специфических молекул, вовлеченных в тубулярный транспорт
ионов Na+ и К+.
23

24. Различия в скорости действия

24

25.

Окончание
Классификация
Прототип для класса
-олол
Блокаторы β-адренорецепторов
Пропранолол
-каин
Местные анестетики
Кокаин, прокаин
-дипин
Блокаторы Ca2+ каналов типа дигидропиридинов
Нифедипин
-тидин
Антагонистът Н2-рецепторов гистамина
Цимешдин
-празол
Ингибиторы протонного насоса
Омепразол
-хин
Противомалярийные средства
Хлорохин
-ан
Общие анестетики из группы углеводородов
Галотан
-зозин
Блокаторы α-адренорецепторов (не все)
Празозин
-профен
Один из классов нестероидных протововоспалительных средств
(НПВС)
Ибупрофен
-кловир
Антивирусные (противогер петические) средства
Ацикловир
-мицин
Антибиотики (макролиды/аминогликозиды)
Эритромицин/стрептомицин
-циклин
Антибиотики широкого спектра действия, производные
тетрациклина
Тетрацикпин
-статин
Один из классов гиполипидемических средств
Ловастатин
-ий
Конкурентные нервно-мышечные блокаторы
Декаметоний (но истинным
фармакологическим прототипом
является d-тубокурарин)
-маб
Моноклональные антитела
Абциксимаб
-золам,-зепам
Бензодиазипиновые седативные вещества
Мидазолам, диазепам
25