Клінічна фармакологія глюкокортикостероїдів

1.

Клінічна фармакологія
глюкокортикостероїдів

2. Природні глюкокортикостероїди: гідрокортизон = кортизол, кортизон. Синтетичні аналоги ГКС: преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон, д

Природні глюкокортикостероїди: гідрокортизон = кортизол,
кортизон.
Синтетичні аналоги ГКС: преднізолон, метилпреднізолон,
тріамцинолон, дексаметазон, бетаметазон та ін.
Механізм дії: після проникнення через мембрану клітини ГКС в цитоплазмі
зв’язуються зі специфічними стероїдними рецепторами. Комплекс ГКСрецептор проникає в ядро клітини, з’єднується з ДНК і стимулює утворення
іРНК, що призводить до синтезу різних регуляторних білків (ліпокортин,
який пригнічує фосфоліпазу А2 і, тим самим, пригнічує синтез ПГ і ЛТ).
Існує теорія негеномної дії ГКС, відповідно до якої фармефекти реалізуються не
тільки через ядро, але через мембранні і цитоплазматичні рецептори.
Фармакологічні ефекти
1.
2.
Протизапальний
Імунодепресивний
3.
Пермісивний
4.
Метаболічний
5.
Протиалергічний
6.
Антитоксичний

3. ПОРІВНЯЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ГКС

Протиалер Протизапал Пригнічення
функцій
гіча
ьна
наднирників
активність активність
Затримка
іонів Na і
води
Гідрокортизон
1
1
1
1
Преднізолон
4
3
4
0,75
4,8
6,2
4
0,5
?
26
17
0
?
5
4
0
9,2
12
12
125
Метилпреднізол
он
Дексаметазон
Тріамцинолон
Флудрокортизон
?–
відомості про відносну активність не знайдені

4. Порівняльна характеристика ГКК для системного застосування

Глюкокорти Мінералокортико
Т1/2
коїдна
їдна активність
У плазмі крові, хв
активність
Препарати короткої дії
Гідрокортизон
Кортизон
1
0,8
1
1
90
30
Препарати середньої тривалості дії
Преднізолон
Преднізон
Метилпреднізолон
4
4
5
0,8
0,8
0,5
200
60
200
Препарати тривалої дії
Тріамцинолон
Дексаметазон
Бетаметазон
5
30
30
-
>200
>200
>300

5. ПОРІВНЯЛЬНА БІОДОСТУПНІСТЬ ГКС

Біодоступність, %
Пероральний
прийом
Інгаляційне
введення
Інтраназальне
введення
Гідрокортизон
>80
-
-
Преднізолон
100
-
-
Дексаметазон
80
-
-
Тріамцинолон
23
22
-
Беклометазон
15
25
-
Будесонід
11
28
100
Флутиказон
<1
16
1,8

6. ПОКАЗИ ДО ПРИЗНАЧЕННЯ ГКС

гостра і хронічна недостатність надниркових залоз
бронхіальна астма, поліноз, вазомоторний риніт
аутоімунні захворювання, системні захворювання сполучної
тканини (системний червоний вовчак, склеродермія, вузликовий
периартерит, дерматоміозит, ревматоїдний артрит)
ревматизм
захворювання печінки, нирок, крові (гіпохромна анемія,
тромбоцитопенія, гострий лейкоз у дітей)
деякі захворювання очей (ірит, кератит)
запально-алергічні захворювання шкіри (екзема та ін.)
інтенсивна терапія, отруєння і токсикози
трансплантологія
розсіяний склероз, поліневрит, енцефаліт, менінгіт, мала хорея,
набряк мозку
гломерулонефрит і нефротичний синдром

7. Типи глюкокортикоїдної терапії

• Замісна
• Супресорна
• Фармакодинамічна
Обестеження, які необхідно проводити перед і в процесі
лікування:
• Вивчити психічний статус хворого
• Визначити масу тіла
• Визначити час згортання крові, рівень остеокальцину, глюкози та
електролітів в крові, активність лужної фосфатази в крові
• Фіброгастроскопія, рентгенографія легень та поперекового відділу
хребта
• Визначення мінеральної щільності кісткової тканини поперекового
відділу хребта, шийки стегнової кістки
• Контроль АТ, вивчення ЕКГ
Ці дослідження дозволяюь своєчасно виявити та попередити небажані
ефекти стероїдних протизапальних засобів.

8.

1.
Замісна терапія ГКС:
Первинна – сепсис, крововилив у наднирники, туберкульозне
ураження наднирників.
Вторинна наднирникова недостатність – признач. синтетичні ГКК
без мінералокортикоїдної активності
ГКК вводять з урахуванням їх добового ритму утворення: 2/3 дози –
в 7-8 год. зранку, 1/3 дози – в 14-15 год.
2. Супресорна терапія ГКС: при вродженій дисфункції
наднирників – адрено-генітальному синдромі.
3. Фармакодинамічна терапія ГКС: лікування запальних та
алергічних процесів.
Різновиди:
Інтенсивна ф/динамічна терапія (травматичний,
геморагічний, септичний, кардіогенний шок; астматичний
статус, опікова хвороба, набряк легень, мозку та ін.). ГКК в/в,
великі дози (5 мг/кг на добу), використ. препарати без
мінералокортикоїдної активності, відміняють зразу
одномоментно.

9.

Лімітуюча ф/динамічна терапія: підгострі та хрон. запальні
процеси (тромбоцитопенічна пурпура, нефротичний синдром,
виразковий коліт, тяжка БА та ін.). Триває місяцями, дози більші
фізіологічних (2-5 мг/кг на добу), з урахув. циркадного ритму.
Після позитивної клінічної та лабораторної динаміки відміняють
поступово.
Для зменшення пригнічувальної здатності ГКС на гіпоталамогіпофіз-наднирникову систему існують різні СХЕМИ їх
призначення:
Альтернуюча (хворий зранку отримує 2 добові дози, а на
наступний день препарат не призначають)
Інтермітуюча (хворому дають препарат 3-4 дня, потім перерва 34 дня)
Пульс-терапія (призначення надвисоких доз ГКС на короткий
термін ).
Довготривала ф/динамічна терапія: захворювання з
хронічним перебігом, застосовується роками. Дози дещо
перевищують фізіологічні (2,5-10 мг/добу), з урахуванням
циркадного ритму, темпи відміни ГКК дуже повільні.

10. ПРИНЦИПИ ДОВГОТРИВАЛОЇ ТЕРАПІЇ

Призначати глюкокортикоїди тільки тоді, коли не досягнутий
терапевтичний ефект при лікуванні іншими, менш активними
лікарськими засобами. Виключення складають наднирникова
недостатність, адреногенітальний синдром, небезпечні для
життя захворювання.
Починати з найменш ефективної дози глюкокортикоїдів, яку
за необхідності можна збільшити до отримання бажаного
ефекту.
Підбирати дозу глюкокортикоїдів індивідуально, більше в
залежності від характеру захворювання, реакції хворого на
лікування, ніж від віку або маси тіла.
Після отримання бажаного ефекту дозу слід поступово
знижувати до мінімальної, при якій зберігається клінічний
ефект.
Використовувати глюкокортикоїди середньої тривалості
дії.
Призначати глюкокортикоїди з урахуванням циркадного
ритму, можна один раз на добу.
За умов стабілізації стану хворого переходити на альтернуючу
терапію.

11. Небажані реакції при прийомі ГКС

СИСТЕМА
ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ
Кістковом’язева
Остеопороз, патологічні переломи,
компресійні переломи хребців, асептичний
некроз головки стегнової кістки
Шкіра
Крововиливи, вугрі, стриї, потоншення шкіри
та п/шк клітковини при в/м введенні
(найбільш небезпечне введення в
дельтовидний м’яз)
Регенерація
Порушення загоєння ран
ЦНС
Нестійкий настрій, психоз, синдром
псевдопухлини мозку
Очі
Глаукома (можливий екзофтальм), задня
зубкапсулярна катаракта

12. Небажані реакції при прийомі ГКС

Метаболічні
Гіперглікемія, гіперліпідемія, підвищення
апетиту, кушингоїдний синдром, негативний
азотистий баланс
ШКТ
Стероїдні виразки шлунка і кишечника,
кровотечі, перфорація, езофагіт, диспепсія,
панкреатит
Ендокринна
Затримка статевого дозрівання, пригнічення
гіпоталамо-гіпофіз-наднирникової с-ми,
затримка росту у дітей, порушення
менструального циклу (вторинна аменорея),
стероїдний діабет, маніфестація латентного
діабету
Серцевосудинна
Гіпертензія
Водноелектролітний
баланс
Затримка натрію і води, гіпокаліємія,
набряки, гіперосмолярна кома
Імунітет
Активізація туберкульозу та інших інфекцій

13. ПРОТИПОКАЗИ до призначення ГКС є відносними (беруться до уваги при плануванні тривалої терапії)

Цукровий діабет (особливо небезпечні
фторовані ГКС)
Психічні захворювання, епілепсія
Виразкова хвороба шлунка і 12палої
кишки
Виражений остеопороз
Тяжка артеріальна гіпертензія
У невідкладних ситуаціях ГКС вводять
без урахування протипоказів

14. ФАКТОРИ РИЗИКУ пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи

ФАКТОРИ РИЗИКУ пригнічення гіпоталамогіпофізарно-наднирникової системи
Доза. При прийомі ГКС у фізіол. дозах (для дорослого 2,5-5 мг/добу
преднізолону або 10-30 мг/добу гідрокортизону) пригнічення не виникає
При більш високих дозах порушення ф-ції кори наднирників розвивається
через 1-2 тиж.
Тривалість курсу лікування. При курсі до 10 днів (не більше 40 мг/добу
преднізолону) небезпека пригнічення відсутня. При застосуванні декілька
тижнів можлива атрофія кори наднирників.
Час прийому. Враховувати циркадний ритм вироблення ГКС.
Вид препарату. Більше пригніч. при прийомі фторованих ГКС –
тріамцинолону, дексаметазону, бетаметазону з найбільш тривалою дією.
При дуже швидкій відміні препарату можливе загострення основного
захворювання та/або синдром відміни: в легких випадках – загальна
слабкість, швидка втомлюваність, втрата апетиту, м’язеві болі, підвищення
температури, загострення симптомів. В тяжких – особливо при сильному
стресі – класичний адисонічний криз з блювотою, колапсом, судомами. Без
введення ГКС хворі помирають від гострої серцево-судинної недостатності.

15. ЗАХОДИ ПРОФІЛАКТИКИ ВТОРИННОЇ НАДНИРНИКОВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

За виключенням невідкладних станів та спеціальних показів
ГКС призначають у відповідності з циркадним ритмом
Максимально широко використовувати альтернуючу терапію
При курсі лікування більше 10 дн. ГКС відміняти з
поступовим зниженням їх дози: при курсі від декількох
тижнів до декількох місяців зниження дози на 2,5-5 мг
преднізолону кожні 3-5 днів; при більш тривалому
застосуванні повільне зниження дози – на 2,5 мг кожні 1-3
тиж.
Після відміни ГКС, які застосовувались впродовж 2 тиж і
більше, на протязі 1,5-2 років контролювати стан хворого у
стресових ситуаціях. При необхідності проводити захисну
терапію ГКС.

16. ІНГАЛЯЦІЙНІ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДИ

(беклометазон, флунісолід, будесонід, флютиказон)
Препарати вибору для базисної терапії персистуючої середньотяжкої та
тяжкої форм БА та астматичного статусу, а також при
середньотяжкому та тяжкому перебігу ХОЗЛ.
Фармакологічні ефекти кортикостероїдів під час лікування СБО:
• збільшується число β-адренергічних рецепторів і підвищується синтез
цАМФ. ГКС усувають тахіфілаксію до β2-агоністів
• Зменшення кількості та функціональної активності еозинофілів, при
тривалому застосуванні – опасистих клітин.
• Пригнічення вивільнення хемокінів та прозапальних цитокінів із
альвеолярних макрофагів.
• Зменшення кількості Т-лімфоцитів (хелперів),
• Вплив на метаболізм арахідонової кислоти.
• Зниження підвищеного рівня синтетази оксиду азоту в епітелії бронхів
• Зниження синтезу лейкотрієнів-бронхоконстрикторів.
• Інгібування цитотоксичності нейтрофілів у період вірусної інфекції.
Побічна дія: охриплість голосу, кашель, кандидоз ротової порожнини,
алергія шкіри, повік і носу, поява “рожевих” вугрів, загострення
гастриту, виразкової хвороби. При тривалому застосуванні поява
системних ускладнень – с-м Іценко-Кушинга, пригнічення функції кори
наднирників.

17. Відносна ефективність ГКК для місцевого застосування

ГРУ
ПА
Лікарс.
форма
Концентр
ація,%
Бетаметазону пропіонат
Мазь
0,05
Клобетазол
Мазь
0,05
ІІ
Бетаметазону дипропіонат
Мазь
0,05
ІІІ
Бетаметазону дипропіонат
Крем
0,05
Бетаметазону валерат
Мазь
0,1
Тріамцинолон
Мазь
0,1
Флуоцинолону ацетонід
Мазь
0,025
Гідрокортизон
Мазь
0,2
Тріамцинолон
Крем
0,1
І
IV
МНН

18.

ГРУ
ПА
V
VI
VII
МНН
Лікарс.
форма
Концентр
ація,%
Бетаметазон
Збовт.
суміш
0,02
Бетаметазону валерат
Крем
0,1
Флуоцинолону ацетонід
Крем
0,05
Гідрокортизон
Крем
0,2
Тріамцинолон
Збовт.
суміш
0,1
Бетаметазону валерат
Збовт.
суміш
0,05
Флуоцинолону ацетонід
Розчин
0,01
Гідрокортизон
Крем,
мазь
1

19.

• Найбільш ефективні препарати І гр. (ефективність
в 1000 раз >, ніж 1 % р-н гідрокортизону).
Призначають лише при тяжких дерматозах
(псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит,
окрім обиччя, геніталій)
• Препарати з високою активністю (гр. ІІ-ІІІ)
застосовують при помірно тяжких дерматозах
(окрім обличчя, геніталій)
• Препарати із середньою активністю (IV-V гр.)
призначають при дерматозах в ділянці повік і
статевих органів. При ураженні великої площі
шкіри слід застосовувати ЛЗ ІІ-IV груп.
Препарати І гр. не слід застосовувати більше 3 тиж,
а IV-V груп – більше 3 міс.