Рациональная антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей

1. Рациональная антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей

Л.И.Дворецкий
Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

2.

Место АП в лечении инфекций нижних
дыхательных путей
Острый
бронхит
Хронический
бронхит
(обострение)
Пневмония

3. Место АП в лечении инфекций нижних дыхательных путей

Ключевые вопросы при
лечении обострений
ХБ/ХОБЛ
• Назначать или не назначать
антибиотик?
• Кому назначать?
• Какой антибиотик выбрать?
• Как оценить эффект
назначенного антибиотика?

4.

ЭТИОЛОГИЯ ОБОСТРЕНИЙ ХБ/ХОБЛ
Респираторные вирусы (30%)
«Атипичные»
бактерии
(5%)
Аэробные
бактерии (45%)
Неинфекционные
причины (20%)
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии.
Под ред. Страчунского Л.С. и др. , М., 2007

5. Ключевые вопросы при лечении обострений ХБ/ХОБЛ

Причины неинфекционных
обострений ХОБЛ
• Воздействие экзогенных факторов (поллютанты
и др.)
• Сердечная недостаточность
• Нарушения сердечного ритма
• Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь
• Хроническая алкогольная интоксикация
• Лекарственные воздействия
• Легочные эмболии
• Неадекватная базисная терапия

6.

Инфекционное обострение
ХБ/ХОБЛ
Декомпенсация
респираторного
статуса
вследствие
превышения
порога
микробной
нагрузки
респираторных
слизистых,
проявляющаяся усилением одышки,
увеличением объема и гнойности
мокроты по сравнению с исходными и
нарушающая
качество
жизни
пациента

7.

Бактериальная «нагрузка» у больных
ХБ/ХОБЛ
60
p=0.04
Ремиссия
Обострение
50
40
p=0.03
30
20
10
0
% положительных 10,000 КОЕ/мл
культур
Monso E et al. Am J Respir Crit Care Med 1995: 152: 1316-20

8.

Плацебоконтролируемые исследования
эффективности АТ при обострениях ХБ/ХОБЛ

9. Причины неинфекционных обострений ХОБЛ

Эффект АП при обострении ХБ/ХОБЛ
-100
Снижение (%)
-80
- 77%
-60
- 53%
- 44%
-40
-20
0
Летальность
Неудачи
лечения
Гнойность
мокроты
Ram FS et al. CDSR 2006;2:CD004403.pub 2.

10. Инфекционное обострение ХБ/ХОБЛ

Типы обострений ХБ (N.Anthonisen
et al. 1987)
1 тип
• Усиление кашля
• Увеличение объема мокроты
• Увеличение гнойности мокроты
2 тип
• Два из вышеперечисленных признака
(обязательно увеличение гнойности
мокроты)
3 тип
Один из признаков в сочетании с:
Лихорадка, не связанная с другими причинами
Усиление кашля
Увеличение к-ва сухих хрипов
Увеличение ЧД на 20% от исходного
Увеличение ЧСС на 20% от исходного
ОРЗ в течение последних 5 дней

11. Бактериальная «нагрузка» у больных ХБ/ХОБЛ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИБИОТИКОВ ПРИ
РАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ ОБОСТРЕНИЯ ХБ
%
70*
63*
74
60
70
АБ препарат
Плацебо
43
I тип
* P < 0,05
II тип
III тип
Anthonisen N, e.a. Ann Intern Med 1987; 106: 196–204

12. Плацебоконтролируемые исследования эффективности АТ при обострениях ХБ/ХОБЛ

Показания к назначению АП
при обострении ХБ/ХОБЛ
I тип обострений ХБ (N.Anthonisen)
II тип обострений ХБ (N.Anthonisen)
Обострения ХБ, требующие
вентиляционной поддержки
GOLD Executive Summary. Eur Respir J 2007; 176: 532-555

13.

Выбор оптимального АП при обострении
ХБ/ХОБЛ
Активность АП против ключевых
бактериальных патогенов
Устойчивость к разрушающему действию
β-лактамаз
Низкий уровень резистентности
патогенов к АП
Оптимальная фармакокинетика
Безопасность, переносимость
Удобный режим дозирования

14. Алгоритм ведения больного обострением ХОБЛ

Основные этиологически значимые
микроорганизмы при обострении ХБ/ХОБЛ
13%
2% 2%
38%
Haemophilus influenzae (25)
Haemophilus parainfluenzae (14)
11%
Streptococcus pneumoniae (8)
Staphylococcus aureus (7)
Еnterobacteriaceae (8)
13%
Pseudomonas aeruginoza (1)
21%
Acinetobacter spp (1)

15. Типы обострений ХБ (N.Anthonisen et al. 1987)

Динамика резистентности S.pneumoniae к АМП
в РФ
Антибиотик
Пенициллин
Амоксициллин
Амоксициллин/клавуланат
Цефтриаксон/
цефотаксим
Цефиксим
Цефтибутен
Азитромицин
Кларитромицин
Левофлоксацин
Моксифлоксацин
Ципрофлоксацин
Тетрациклин
Ко-тримоксазол
ПЕГАС-I
ПЕГАС-II
ПЕГАС-III
У/Р,
Р, %
%
1999-2003 гг.
(n=791)
7,8
1,9
0
0,1
У/Р,
Р,
%
%
2004-2005 гг.
(n=913)
6,9
1,2
0
0,3
У/Р,
Р,
%
%
2006-2009 гг.
(n=715)
9,1
2,1
0,4
0
0
0
0
0,3
0,4
0
1,4
0,4
0,9
1,1
0,4
0,6
0,5
0,5
0
0,3
2,4
26,3
7,6
7,5
0
0
24,9
5,4
0,2
0,3
0
0,1
4,8
29,1
6,2
6,1
0,1
0
24,8
11,8
2,2
6,2
0,9
1,6
0
0
6,4
3,1
22,4
4,6
6,7
6,4
5,7
0
0
1,4
21,5
16,6
ПеГАС I-III, 1999 – 2009 гг.

16. ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИБИОТИКОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ ОБОСТРЕНИЯ ХБ

Безопасность, удобный режим дозирования
Безопасность
Удобство приема
Комплаентность
Завершенность
лечения
Эффективность
лечения
Селекция
устойчивых
штаммов

17. Показания к назначению АП при обострении ХБ/ХОБЛ

СХЕМАТИЧНОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ
МИКРОГРАНУЛ ПО ТЕХНОЛОГИИ
идущие с
СОЛЮТАБ Микроканалы,
поверхности микросфер
Поверхность
микросфер
Кристаллы
лекарства
Амоксициллин
Клавуланат
Начало
растворения и
выделения
лекарства при
щелочной рН

18. Выбор оптимального АП при обострении ХБ/ХОБЛ

Оптимальная
фармакокинетика АП
Форма Солютаб
Вариабельность абсорбции
амоксициллина
Оптимальная
концентрация
клавулановой кислоты
Влияние на кишечную флору
Остаточная конц-я в кишечнике
Нежелательные реакции

19. Основные этиологически значимые микроорганизмы при обострении ХБ/ХОБЛ

ПЕРЕНОСИМОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ
АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА У ВЗРОСЛЫХ
С ИНДП
Открытое рандомизированное проспективное
сравнительное исследование
% пациентов с 1 НЛР
N=200*
31
Диспергируемые
таблетки
Традиционные таблетки,
покрытые оболочкой
р=0,01
18
15
13
12
р=0,02
3
Вся группа
Внебольничная
пневмония
Обострение
ХОБЛ
*ВП 81 и 75 пациентов, обострение ХОБЛ 19 и 25 пациентов
Гучев И. А., Козлов Р.С., Пульмонология 2008; №2: 73-80

20. Связь между микробной флорой и бронхиальной проходимостью у больных с обострением ХОБЛ

Евразийские рекомендации 2016: Острый бронхит и обострение ХБ/ХОБЛ
Вестник практического врача, спецвыпуск №1, 2016 г. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике, С. В. Яковлев

21.

Длительность АТ обострений ХБ/ХОБЛ
(метаанализ 7 клинических исследований)
Короткие курсы (5 дней) АТ
(фторхинолоны, цефиксим,
кларитромицин) обострений ХБ также
эффективны, как и более длительная (710 дней) АТ.
Частота побочных эффектов ниже при
коротких курсах АТ
FalagasM.E. и соавт. 2008

22.

Оценка эффективности антибактериальной
терапии обострений ХБ/ХОБЛ
Эффективность
Сроки и число
рецидивов
Отдаленный результат
Длительность
ремиссии
Бактериологический
Функциональный
Клинический
Непосредственный эффект

23.

Цель антибактериальной терапии
обострений ХБ/ХОБЛ
Эрадикация возбудителя
Быстрое купирование
симптомов обострения
Обеспечение длительного
безрецидивного периода
Факторы риска плохого ответа на АТ

24.

Амоксициллин/клавуланат и макролиды при
обострении ХБ/ХОБЛ: эрадикация H.influenzae
и рецидивы
Макролиды
120
Амоксициллин/клавул
100
100
89
80
58
60
40
40
20
0
Эрадикация H.influenzae
Новое обострение за 12
мес
Дворецкий Л.И. и соавт. Тер архив 2006; 78(3): 25-35

25. Безопасность, удобный режим дозирования

% больных с
безрецидивным периодом
Результаты клинического мониторинга
больных инфекционным обострением
ХБ/ХОБЛ после АТ
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Ам/К
М
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
месяцы
Дворецкий Л.И.. и соавт. 2005

26. СХЕМАТИЧНОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ МИКРОГРАНУЛ ПО ТЕХНОЛОГИИ СОЛЮТАБ

Эффективность макролидов в
Эффективность
макролидов в эрадикации
эрадикации
H.influenzae
при ХОБЛ
H. influenzae при обострении ХОБЛ не отличается от плацебо
Эрадикция H. influenzae при обострении ХОБЛ
There was no difference in
H. influenzae eradication when
comparing macrolide
administration to no antibiotic
(OR 1.89, [95% CI, 0.43- 46
8.30]).
Macrolides are ineffective in
eradicating H. influenzae and
their use in COPD patients may
lead to decreased macrolide
susceptibility and resistance.
Макролиды не эффективны в эрадикации H.influenzae и их применение у
пациентов с ХОБЛ может приводить к снижению чувствительности и росту
резистентности
Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.00301-16.
2016. American Society for Microbiology.
Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.00301-16.
2016. American Society for Microbiology.

27. Оптимальная фармакокинетика АП

Эрадикация возбудителя на фоне АТ обострений
ХБ/ХОБЛ клинический успех терапии?
90
82,2
80
персистенция
эрадикация
70
60
58,2
50
40
30
24,6
20
8,9
10
0
Клинический успех
Клиническая неудача
Eur Respir J 2007; 30: Suppl. 51, 223s-224s

28. ПЕРЕНОСИМОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА У ВЗРОСЛЫХ С ИНДП

Динамика обострения ХОБЛ на фоне АТ
(Miravitlles M., 2002)
А
В
С
Обострение
АТ
Р Р
Р
Отмена АТ

29. Факторы, влияющие на результаты эффективности антибиотиков при обострении ХОБЛ

Эрадикация патогена –путь избавления
от частых обострений ХБ
Адекватный
АП
Эрадикация
микроорганизмов
Инфекционное
обострение ХБ
Неадекватный
АП
Персистенция
микроорганизмов
Селекция резистентных штаммов
Длительность
ремиссии
Частые
обострения
Качество
жизни

30.

Ключевые вопросы АТ
внебольничных пневмоний
Выбор адекватного АП
Сроки назначения АП
Первоначальная оценка эффекта
Принятие решения о смене АП или
продолжении АТ
• Оптимальная длительность АТ

31.

Выбор АП при внебольничной
пневмонии
Клиническая ситуация
Ориентировочный
этиологический вариант
Тяжесть пневмонии
Наличие осложнений
Коморбидность
Возраст
Антибактериальный
препарат
Антимикробный спектр
Фармакокинетика
Чувствительность
патогенов
Безопасность
Режим дозирования

32. Бронхоэктазы на разных стадиях ХОБЛ (по данным КТВР)

Возможности антибактериальной терапии
внебольничных инфекций нижних
дыхательных путей
Бета-лактамы
Новые ФХ
S.pneumoniae
H.influenzae
K.pneumoniae
Атипичные
Макролиды
Ципрофлоксацин
Яковлев С.В., 2009 г.

33.

Выбор АП при внебольничной
пневмонии
Тяжесть пневмонии
Легкая
Амбулаторное
лечение
Амоксициллин
Макролиды
Внутрь
Тяжелая
Стационар
Отделение
интенсивной терапии
Цефалоспорины III + макролиды
Защищенные пенициллины + макролиды
Респираторные фторхинолоны
Ступенчатая терапия

34.

АП, не рекомендуемые при обострениях
ХБ/ХОБЛ и ВП
-
аминогликозиды (гентамицин)
ко-тримоксазол (бисептол)
тетрациклины (доксициклин)
цефалоспорины 1-го поколения (цефазолин)
ампициллин (внутрь)
старые фторхинолоны (ципрофлоксацин)
клиндамицин (линкомицин)

35. Цель антибактериальной терапии обострений ХБ/ХОБЛ

Первоначальная оценка
эффективности АП при ВП
(правило третьего дня)
Через 48-72 часа оценить эффективность
терапии.
Если эффект соответствует
критериям
эффективности (признаки клинической
нестабильности), прием АП необходимо
продолжить.
РРО, МАКМАХ. 2010

36. Концепция бактериальной нагрузки «падение-подъем» (Miravitlles M.)

Признаки клинической нестабильности
у больных ВП на фоне лечения
температура тела > 37,8 ◦С
частота сердечных сокращений > 100/мин
частота дыхания > 24/мин
систолическое АД < 90 мм рт.ст.
SaO2<90%
затрудненное глотание
нарушения ментального статуса
Guidelines IDSA/ATS, 2007

37. Концепция новых бактериальных штамов (Sethi S.)

Первоначальная оценка
эффективности АП при ВП
(правило третьего дня)
При отсутствии ожидаемого эффекта
рекомендуется к препарату первой линии
(напр. защищенным аминопенициллинам)
добавить пероральные макролиды.
При неэффективности такой комбинации
следует применять альтернативную группу
препаратов – респираторные фторхинолоны
РРО, МАКМАХ. 2010

38.

Длительность
антибактериальной терапии
больных внебольничной
пневмонией
7 дней или больше?

39.

47-летней больной внебольничной левосторонней
пневмонией назначен амоксициллин 1,5 г/сутки. На
3 день лечения температура нормализовалась,
улучшилось общее состояние.
На 7 день лечения при визите к врачу состояние
удовлетворительное. Кашель со скудным светлым
отделяемым. ЧСС 80/мин. АД 130/80 мм.рт.ст. ЧД
18/мин. При аускультации слева ниже угла лопатки
крепитация.
Ан. крови: Нв - 130 г/л. Л - 8 х 109/л. без сдвига
формулы крови. СОЭ – 30 мм/час. Проведено
рентгенологическое исследование легких в динамике
(рис). Обсуждается тактика ведения больной.

40.

Рентгенограмма грудной клетки до начала лечения

41. Эффективность макролидов в эрадикации H.influenzae при ХОБЛ

Рентгенограмма грудной клетки через 7 дней лечения

42.

Какое решение наиболее правильно?
А. Продолжить лечение амоксициллином в
той же дозе
Б. Увеличить дозу амоксициллина
В. Назначить дополнительно азитромицин
Г. Отменить амоксициллин, назначить
левофлоксацин
Д. Отменить амоксициллин

43.

Длительность АТ
внебольничной пневмонии
Больной
минимум,
ВП
в
должен
течение
доказательности
I),
лечиться,
как
дней
(уровень
лихорадка
должна
5
стойко отсутствовать в течение 48-72 ч, при
этом не должно быть более 1 признака
клинической
нестабильности
(уровень
доказательности II)
Guidelines IDSA/ATS, 2007

44. Клиническая эффективность цефиксима у больных обострением ХБ (непосредственные результаты)

Продолжительность АТ при ВП
Мета-анализ (≤7 дней vs. >7 дней) бета-лактамы, макролиды, респираторные
фторхинолоны
Не выявлено различий между группами в
частоте выздоровления, эрадикации
возбудителя, летальности
File TM, e.a. CID, 2004; Liz ZN, e.a. Am J Med, 2007

45. Клиническая эффективность цефиксима у больных обострением ХБ (клинический мониторинг 6 месяцев)

Продолжительность АТ при ВП (2)
Проспективное обсервационное
исследование 412 пациентов с тяжелой ВП
(CURB – 65 3-5 баллов) показало
отсутствие значимых различий в исходах
заболевания при 7-дневном и 14-дневном
курсах АТ
Choudhury et al, CMI 2011; 17:1852-1858

46.

Формулировка диагноза пневмонии
J15.9 Бактериальная пневмония
неуточненная
Нозологическая форма
Внебольничная или внутрибольничная пневмония
Этиологический вариант (ориентировочный или
верифицированный)
Распространенность (данные рентгенологического
исследования)
Степень тяжести
Наличие осложнений (легочные и внелегочные)
Фаза заболевания (разгар, разрешение, затяжное
течение)

47.

Показания к продолжительной АТ
при ВП (более 7 дней)
• Пожилой возраст
• Наличие хронических сопутствующих
заболеваний
• Медленный клинический ответе на лечение
• Наличие легочной деструкции
• ВП, вызванная S.aureus, L.Pneumophyla,
P.aeruginosa.

48.

Ошибки ведения больных ВП
Ошибочная тактика
Частота (%)
Неадекватный АП
22,8
Несвоевременная смены АП
20,6
Необоснованная длительность АТ
11,5
Недостаточная суточная доза АП
18,6
Неадекватный режим дозирования
5,6
Необоснованная госпитализация
51,3
Недостаточный рентгенологический
контроль
75,8
Христолюбов В.И., Волкова Л.И.2005

49.

Нужны ли
клинические рекомендации?
Существуют доказательные данные
о том, что если врач следует
клиническим рекомендациям, то доля
неэффективной терапии уменьшается
на 35-40%, а вероятность летального
исхода – на 45% !!!
А.И.Синопальников, 2007

50.

Благодарю за внимание