Krooniline bronhiit. Kopsude emfüseem = Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

1. Krooniline bronhiit Kopsude emfüseem = Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Molekulaarmeditsiini loengud 2017
Ruth Sepper

2. Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus

Esineb ennekõike suitsetajatel
Avaldub kliiniliselt haiguse väljenundud faasis
Kroonilise obstruktiivse bronhiidi
Kopsude emfüseemina
Haigusprotsessi mõjutav ravi alates 2012.a.

3. Vanuse järgi standarditud suremuskordaja USAs 1965-1998

3.0
-59%
-64%
-35%
+163%
-7%
1965- 1998
1965- 1998
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
1965- 1998
1965- 1998
1965- 1998
Koronaarhaigu
s
Insult
Teised KV
haigused
KOK
Muud
www.copdgold.com

4. C. Fletcher, R. Peto. Med J. 1977 Jun 25;1(6077):1645-8. The natural history of chronic airflow obstruction.

5. KOK: definitsioon (www.goldcopd.org)

Püsiv ja progresseeruv õhuvoolu takistus
(obstruktsioon) hingamisteedes
Hingamisteede ja kopsukoe krooniline põletik
Sagedased haiguse ägenemised > viitab
haigusprotsessi raskenemisele

6.

7.

Samas:
välditav haigus – suitsetamine!
keskkonna saasteainete sissehingamine
Haiguse raskusaste on otseselt seotud
suitsetamise intensiivsusega, haigus
progresseerub ka inimese vananedes

8. Krooniline Obstruktiivne Kopsuhaigus

Juhtiv haigusprotsess PÕLETIK (inflammatio)
hingamisteedes e bronhides
kopsukoes e parenhüümis
kopsu veresoonte sseintes
Raskusaste sõltub
geneetilisest taustast
isiklikust tervisekäitumisest
oksüdantide-antioksüdantide balansist
(oksüdatiiven stress!)
Protesaas-antipropteaas tasakaalust

9. KOK: patogenees

Bronhiepiteel
esmane sissehingatavate toksiliste ainete barjäär
põletikuliste mediaatorite aktiveerumine –
kaitsereaktsioon!
põletikulise protsessi käivitamine- kaitsereaktsioon!
PMN - hulk tõuseb oluliselt
põletikuga seotud proteaaside allikas
Mf
Aktivatsioon toksiliste ainetega kokkupuutel
Produtseerivad mediaatoreid neutrof Lk
aktivatsiooniks (leukotrieenid, TNFalfa,
interleukiinid)

10. Tulem:

Hingamisteedes:
Mitte-reversiibelne ehk mitte-taandarenev
krooniline bronhiit
Kopsukoes:
kopsude emfüseem ehk puhitus
Kopsuveresoontes:
kroonilised veresoonkonna põletikulised
muutused

11. Haiguse areng ja lõpe

Oksüdatiivse tasakaalu häirumine
nii haigusprotsessi progresseerumise kui
ägenemiste puhul
Peamised oksüdatiivsed allikad
Väliskeskkonnast – sigaretisuits
Organismist – põletikuline protsess, PMN ja alvMF
Tulem
kopsude kroonilise põletiku ägenemine
proteolüütiliste ensüümide produktsioon
Steroid-resistentsuse teke (TNF-a, IL-8, MMP-9
tõus, Barnes 2006)

12.

Proteaaside/antiproteaaside tasakaal:
Bronhi/kopsu epiteel on
MatrixMetallpProteinaaside (MMP) ja seriinproteaaside allikas
PMN elastaas – parenhüümi elastiini lagundamine,
sekreedi produsktsioon
Proteinaas3, katepsiinG
MMPd, eriti aktiivsed protolüütikumid kopsudes
(MMP-1,2,8,9,12)
MMP-12, seotud kopsukoe degradatsiooniga –
kopsude emfüseemi tekkega

13.

Antiproteaasid
A1-AT (anti-PMN, antiPMN elastaas)
SLPI, hingamisteede epiteelipõhine
TIMP-1..4, MMP inhibiitorid

14. KOK: kliiniline pilt

Krooniline väikeste bronhide põletik – bronhioliit
Väikeste/perifeersete hingamiteede põletik ja
sellest tingitud koe fibroseerumine
Hingamisteedesse kogunev sekreet/röga ei
suudata välja köhida
Kopsude emfüseem
Kopsude perifeersete osade elastsuse kadumine
– koe destrueerumine – bronhioolide kollaps

15.

Tulem: organism ei suuda tagada
gaasivahetust kopsudes (O2 in-haleerida/CO2
eks-haleerida)
Püsiva hingamisteede obstruktsiooni teke
Hingamisteede limaskestal
Põletik ja sellele järgne fibroos
Alveolaartasandil
Alveolaarsed ühendused katkevad alveooli seinte
purunemise tõttu – kopsupuhitus e. emfüseem

16. Väljakujunenud haigusprotsess

Limanäärmete hüpertroofia (hüpersekretsiooni
alus)
Tsiliaarrakkude funktsiooni langus/puudumine
Bakteriaalne kolonisatsioon bronhides
Bronhide seina põletik ja fibroos
Bronhide läbitavuse langus/ahenemine
Õhupuudus
Röga väljaköhimise raskused
Füüsilise jõu vähenemine

17. Diagnostika: Kopsufunktsiooni hindamine

Spirograafia
Test mõõtmaks indiviid sisse-ja väljahingamise
võimekust ja ravimite mõjuhingamisele
Kopsude difusioonikapatsiteedi määramine
mõõta hingamisteede takistust ja jutivust

18. Pletüsmograaf

19. Spirogramm: 2

Pred
Act1
Act2
%(Act2/Act1)
VC IN (L)
3,50
3,46
4,14
115,3
FVC (L)
3,52
3,59
4,14
115,3
FEV1 (L)
3,05
2,17
2,84
130,8
FEV1 % VC MAX (%)
82,83
60,47
68,61
113,5
PEF (L/S)
6,92
4,85
6,94
143,2

20. Spirogramm: 1

Haigusjuht 2
Spirogramm: 1
Pred
Act1
% Soll
VC IN (L)
5,05
4,01
79,5
FVC (L)
4,84
3,74
77,4
FEV1 (L)
4,01
2,10
52,3
FEV1 % VC MAX (%)
80,55
52,22
64,8
PEF (L/S)
9,37
4,90
52,3

21. Hüpersekretsioon → sage produktiivne köha

Klassika:
Bronhinäärmete hüpertroofia
Kopsude Goblet rakkude hüperplaasia
Mutsiinide produktsiooni kiirenemine
epiteelirakkudes
Uudne tähelepanek: lisaks epiteelirakkudele
toodavad mutsiine bronhide
mononukleaarsed rakud (Sepper, Prikk et al, 2012)

22. Tulemused

Pika-ajalise suitsetaja staaziga KOK-haigete
makrofaagid sünteesivad ja vabastavad
mutsiin5B, (kuid mitte mutsiin5AC), nii mRNA ja
apomutsiinina

23.

Valgus (A, C) ja fluoresents (B) mikroskoopia toob esile MUC5B
ekspressiooni KOK alveolaarmakrofaagides nii MUC5B

24. Järeldus

Krooniline suitsetamine sekkub oluliselt
hingamisteede elutsüklisse põhjustades
ebatavalist rakulist aktiivsust ja kahjustades
sellega oluliselt suitsetajate
hingamisfunktsiooni.

25.

Epiteeli paranemine steroidravi järgselt
Enne
Peale
Laitinen 1984

26.

27. Uudsed inhaleeritavad KOK ravimid

: Pikatoimelised inhaleeritavad monoravimid
Indakaterool (B-adrenoretseptori agonist,
pikatoimeline, Onbrez, Indakaterol, Xoterna)
Glükopürroonium (pikatoimeline
muskariinretsepori antagonist, Seebri)
toimivad kumbki eri viisil
laiendades hingamisteid ja
soodustades hingamiseekskursi võimekust

28. Indakaterol (ka Onbrez, Xoterna)

pikatoimeline beeta-2-agonist
kinnitub β2-adrenergiliste retseptorite külge
mida leidub paljudes elundites
sealhulgas hingamisteedes
Inhaleeritud beeta-2-agonist jõuab
hingamisteedesse
β2-adrenergiliste retseptoriteni ja aktiveerib
need
lõõgastab hingamisteede lihaseid

29. Seebri (glükopürronium)

Glükopürronium
blokeerib hingamisteede muskariiniretseptorieid
nimetatavaid retseptoreid juhivad silelihaste
kokkutõmbumist
Inhaleeritud glükopürronium lõõgastab
hingamisteede lihaseid (KOK põhjustab
hingamisteede silelihase spasmi!)

30.

Muskariiniretseptori antagonistide ja
pikatoimeliste beeta-2-adrenergiliste
agonistide koostoime
tagab hingamisteede silelihaste lõõgastuse ja
hingamisteed avatuna 24 h
Hoiab ära KOK haigetel õhupuuduse, ka köha

31. Xoterna Breezhaler (XB) uuringud

Ravimit uuriti kahes põhiuuringus (n=2667)
võrreldi XB
platseeboga (näiv ravim)
eraldi indakaterooli või glükopürrooniumiga
flutikasooni ja salmeterooli kombinatsiooniga
(GOLD juhiste põhine KOK standardravi praegu)

32. SUITSETAMINE

Juhtiv haigestumise ja surma põhjus maailmas
Levimus ja haiguskoormus on tõusutrendiga
kogu maailmas
Enamik I-II staadiumi KOK haigetest jäävad
arstide poolt diagnoosimata – ja seega ravita
KOK suremusnäitajad ei iseloomusta tegelikku
KOK tagajärge, kuna KOK ei nimetata sageli
inimese põhihaiguseks!

33. Arengutrendid

Levimus
arenenud riikides 9-10% täiskasvanud
elanikkonnast, samas enam kui 40.a. puhul >>
10%
Elanikkonna vananemine
Suitsemise levik
Uued kemikaalsed võimalused
Haiguse levimuse tõus naiste ja nooremate
inimeste seas

34. Suremus

4. surma põhjus maailmas
USA: 83/100.00 mehe ja 57/100.000 naise
kohta/aastas
Sic! USA naiste surmade arv > M
WHO andmetel 2,7 maailmas/in/aastas
EU 2.7% kõigist surmadest

35. Kulud ühiskonnale

Hingamisteede haigustele EU tervishoiueelrvest
6%
KOK kulutused 39 miljardit/eur/EU
32 miljardit/usd USAs
Ravi kallidus tõuseb haiglaravi osakaalu tõusu
tõttu - suur osas rasketest haigetest vajab
haiglaravi

36. Hingamisteede haiguste progresseerumise RISKID

Sissehingatavad gaasid
Aktiivne või passiivne suitsetamine (80-90%
haigetest)
Tööstussaasted
Siseruumide õhusaasted (põlemisprotsessid)
Välisõhu saastatus

37. Riskitegurid 2

Geneetiliste tegurite komineerumine
keskkonnamõjudega (alfa1-AT defitsiin, MMP
aktiivsus)
Hingamisteede infektsioonid
Toitumine, sotsiaalne kekkond
Vanus ja sugu (suitsetavad noored & naised)
Suitsetamisest tingitud KOK ca 25 aasta pärast,
kuid ka varem!!!

38. Suitsetamise epidemioloogia

Kogu maailmas suitsetab 1.1 miljardit inimest
47% M, 12 % N
> 15-aastased suitsetavad 30% rahvastikust
Arengumaades 800 miljonit
Enamus on M 700 miljonit
Alates 1975.a. muutused suitsetajate
osakaalus: langus arenenud tööstusriikides,
50% tõus arengumaades (Wordl Smoking and
Jealth 1989 by Yu JJ et al )
Peto et al., BMJ 2000: 16% suitsetajatel areneb
75. elauaastaks kopsuvähk