Противогрибковые ЛП

1. Противогрибковые лп

2.

Противогрибковые препараты
- это группа ЛП, предназначенных для
лечения микозов, вызванных патогенными и
условно-патогенными м/о.
Классификация.
В соответствии с химическим строением противогрибковые средства
классифицируют следующим образом:
1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин
(пимафуцин), амфотерицин В, микогептин.
2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол,
клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол.
3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.
4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин,
нафтифин.
5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин.
6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс,
флуцитозин.

3.

По спектру действия.
1. Системные микозы: Амфотерицин В,
Миконазол,
Кетоконазол,
Флуконазол,
Итраконазол.
2.
Дерматомикозы: Гризеофульвин,
Тербинафин, Клотримазол, Миконазол,
Кетоконазол.
3. Кандидамикозы: Нистатин, Леворин,
Амфотерицин В, Флуконазол, Клотримазол.

4.

Азолы – эта группа лекарств включает
производные
имидазола
и
триазола.
Обладают широким спектром действия,
эффективные при местном и резорбтивном
действии, хорошо переносятся.
Малые дозы ЛП - фунгистатическое
действие.
Высокие
действие.
дозы
ЛП
-
фунгицидное

5.

Эта группа включает:
- азолы для системного применения — кетоконазол,
флуконазол,
итраконазол,
вориконазол,
позаконазол;
- азолы для местного применения — бифоназол,
изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол,
эконазол, кетоконазол.
Первый
из предложенных азолов системного
действия (кетоконазол) из клинической практики
вытеснили триазолы — итраконазол и флуконазол.
Кетоконазол утратил свое значение ввиду высокой
токсичности (гепатотоксичность) и используется
местно.
Все азолы имеют одинаковый механизм действия.
Противогрибковое
действие
азолов,
как
и
полиеновых
антибиотиков,
обусловлено
нарушением целостности мембраны клетки гриба,
но механизм действия иной: азолы нарушают
синтез эргостерола — основного структурного
компонента клеточной мембраны грибов.

6.

Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают
преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного
применения активны в отношении большинства возбудителей
поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч.
Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans,
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,
Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам мало чувствительны или
резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium
spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). На бактерии и простейших
азолы не действуют (за исключением Leishmania major).
Самый широкий спектр действия среди пероральных антимикотиков
имеют вориконазол и итраконазол. Оба отличаются от других азолов
наличием активности в отношении плесневых грибков Aspergillus spp.
Вориконазол отличается от итраконазола высокой активностью в
отношении Candida krusei и Candida grabrata, а также большей
эффективностью против Fusarium spp. и Pseudallescheria boydii.
Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении
Candida
spp.,
дерматомицетов
(Trichophyton,
Microsporum,
Epidermophyton) и Malassezia furfur (син. Pityrosporum orbiculare). Они
действуют также на ряд других грибов, вызывающих поверхностные
микозы, на некоторые грамположительные кокки и коринебактерии.
Клотримазол проявляет умеренную активность в отношении анаэробов
(Bacteroides, Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях — в
отношении Trichomonas vaginalis.

7.

Фармакокинетика азолов.
Азолы
для
системного
применения
(кетоконазол, флуконазол, итраконазол,
вориконазол) хорошо всасываются при
приеме
внутрь.
Биодоступность
кетоконазола
и
итраконазола
может
значительно варьировать в зависимости от
уровня кислотности в желудке и приема
пищи, тогда как абсорбция флуконазола не
зависит ни от pH в желудке, ни от приема
пищи.
Триазолы
метаболизируются
медленнее, чем чем имидазолы.
Флуконазол
и вориконазол применяют
внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол —
только внутрь.

8.

Флуконазол,
кетоконазол,
итраконазол
и
вориконазол
распределяются
в
большинство
тканей,
органов
и
биологических жидкостей организма, создавая в них высокие
концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и
ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз
превышают
плазменные.
Итраконазол
практически
не
проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую
жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и
определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших
количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень
его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и
гематоофтальмический барьер.
Системные
азолы
отличаются
длительностью
периода
полувыведения: T1/2 кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и
флуконазола — около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы
(кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся
преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других
антифунгальных средств тем, что выводится через почки
(преимущественно в неизмененном виде — 80–90%).
Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и
др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем
используются для местного лечения. Эти ЛС создают в
эпидермисе
и
нижележащих
слоях
кожи
высокие
концентрации.

9.

Общепризнанные
показания к назначению азолов
системного действия:
кандидоз кожи;
онихомикоз,
кератомикозы
(отрубевидный
лишай,
трихоспороз);
дерматофитии, включая поверхностную трихофитию
гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы,
инфильтративно-нагноительную
трихофитию,
эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию;
кандидозный вульвовагинит, кандидоз слизистых оболочек
полости рта, глотки, пищевода и кишечника;
системный
(генерализованный)
кандидоз,
в
т.ч.
висцеральный
кандидоз
(кандидозные
миокардит,
эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз
мочевыводящих путей);
криптококкоз
(кожи,
легких
и
других
органов),
криптококковый менингит;
профилактика грибковых инфекций у больных со
сниженным иммунитетом, трансплантированными органами
и злокачественными новообразованиями.

10.

Показания к назначению азолов местного действия: кандидоз
кожи, кандидозная паронихия; дерматофитии (эпидермофития и
трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория,
онихомикоз); отрубевидный (разноцветный) лишай; себорейный
дерматит; кандидоз полости рта и глотки; кандидозные вульвит,
вульвовагинит; трихомониаз.
Побочные эффекты азолов системного применения включают:
- нарушения со стороны органов ЖКТ, в т.ч. боль в животе,
нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор,
повышение
активности
печеночных
трансаминаз,
холестатическая желтуха;
- со стороны нервной системы и органов чувств, в т.ч. головная
боль, головокружение, сонливость, парестезии, тремор,
судороги, нарушение зрения;
гематологические реакции — тромбоцитопения, агранулоцитоз;
аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, синдром СтивенсаДжонсона.
При наружном применении азолов в 5% случаев появляются
сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, редко —
контактный дерматит.
Взаимодействие азолов. Эти ЛС могут изменять метаболизм
других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды,
гормоны, простагландины, липиды и др.).

11. Кетоконазол (производное имидазола)

Широкий спектр противогрибковой активности.
Применяют
для
лечения
системных
микозов,
кандидозов различной локализации, дерматомикозов,
резистентных форм дерматофитозов кожи и ногтей
пальцев рук.
НЛР:
головная боль, оглушенность, бессонница,
фтотофобия,
алопеция,
аллергические
реакции,
лихорадка, диспепсия, поражения печени, снижение
либидо, импотенция (антиандрогеное действие) .
Взаимодействия: антациды и антигистаминные ЛП
снижают всасывание К. К. ослабляет действие
Амфотерицина В.
NB! Если для лечения кожный поражений применялись
глюкокортикостероиды, то К. назначают не ранее чем
через 2 недели после их отмены.

12. Флуконазол (производное триазола)

Более
узкий спектр действия, чем у
Амфотерицина В и кетоконазола.
Применяют для лечения системных и
местных микозов. Для лечения грибкового
менингита,
кандидозов
слизистых
оболочек
различной
локализации,
грибковых поражения кожи.

13. Миконазол

Применяют
внутрь,
наружно
и
интравагинально.
Применяют для местного лечения грибковых
поражений
кожи,
слизистых
оболочек
влагалища, наружно для лечения поражений
паховой области, ротоглоточный кандидоз,
кандидоз ЖКТ.
НЛР: местные реакции в виде жжения, зуда,
раздражения кожи и слизистых оболочек. При
приеме внутрь – тошнота, при длительном
применении – диарея.
Взаимодействия:
потенцирует
действие,
антикоагулянтов,
пероральных
гипогликемиченских ЛП, фенитоина.

14. клотримазол

Широкий
спектр действия. Низкие дозы –
фунгисатик, высокие дозы – фунгицид.
Плохо всасывается через кожу и слизистые
оболочки, накапливается в роговом слое
эпидермиса, проникает в кератин ногтей.
Показания: для лечения дерматофитий стоп,
паха,
дерматомикозы
гладкой
кожи,
разноцветный лишай, кандидоз кожи и
слизистых, вульвовагинит.
НЛР:
гиперчувствительность, местные и
аллергические реакции.
ЛФ: таблетки вагинальные, крем вагинальный,
крем для наружного применения, раствор для
наружного применения.

15. итраконазол

Практически
также эффективен, как и
флуконазол, но применяют только внутрь
(ЛФ: капсулы).
Используют для лечения онихомикозов,
дерматомикозов,
кандидоз
СОПР,
разноцветный
лишай,
вульвовагинит,
кандидозы.
Рекомендуют
принимать
с
кислыми
напитками при совестном применении с
ЛП, которые снижают
кислотность
желудочного сока.

16. Лекарственное взаимодействие кетоконазола и итраконазола.

Препараты
Эффект
Антациды, холиноблокаторы, Н2блокаторы и ингибиторы протонного
насоса
↓ Всасывание К. / И.
Цизаприд, терфенадин,
сахароснижающие препараты, алкоголь
Несовместимы с К. / И.
М.б. тахиаритмии!
Циклоспорин, варфарин,
кортикостероиды, дигоксин, фенитоин
И. пролонгирует действие
Изониазид, теофиллин, рифампицин
↓ БД К. / И.
Оральные контрацептивы
К. – прорывные крвотечения
Противовирусные ЛП (Ритонавир,
Индинавир), Кларитромицин
↑ БД И.

17. Аллиламины — синтетические противогрибковые ЛС.

Аллиламины — синтетические противогрибковые ЛС.
Оказывают
преимущественно
фунгицидное
действие.
В отличие от азолов, блокируют более ранние
стадии синтеза эргостерола. Механизм действия
обусловлен
ингибированием
фермента
скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со
скваленциклазой
превращение
сквалена
в
ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина
и к внутриклеточному накоплению сквалена, что
вызывает гибель гриба.
Аллиламины
обладают
широким
спектром
активности, однако клиническое значение имеет
только
их
действие
на
возбудителей
дерматомикозов, в связи с чем основными
показаниями к назначению аллиламинов являются
дерматомикозы.
Тербинафин
применяют местно и внутрь,
нафтифин — только местно.

18. Тербинафин

Применяется перорально и местно.
ЛФ: таблетки, крем, гель, спрей.
Показания: грибковые заболевания кожи и
ногтей, разноцветный лишай, грибковые
заболевания волосистой части головы.
НЛР:
диспепсия, артралгии, миалгии,
крапивница, местные реакции.
Взаимодействия:
1. + рифампицин = ускорение клиренса Т.
2. + циметидин = замедление клиренса Т.

19.

Антибиотики полиеновой структуры.
Механизм действия: вступают во взаимодействие с
эргостеролом, в мембране гриба образуются каналы, через
которые происходит потеря внутриклеточных ионов,
нарушается метаболизм грибов, и происходит гибель клетки
(фунгицидное действие).
Нистатин, леворин. Имеют узкий спектр действия и
применяются при кандидозах. Лучше использовать местно,
поскольку препараты мало всасываются ЖКТ.
Перорально применяют при кишечных кандидозах,
кандидозах кожи, мочеполовых органов, СОПР, влагалища.
Нистатин применяют для профилактики у больных,
получающих длительную терапию антибиотиками (особенно
у пожилых, принимающих тетрациклины).
НЛР Нистатина: малотоксичен. Наиболее частодиспепсии. Может быть упорный кашель, повышение
температуры, что требует прекращения лечения.

20.

Амфотерицин-В. Обладает широким спектром действия. Его вводят в/в
капельно в сильно разведенном состоянии, т. к. препарат не всасывается в
ЖКТ. Применяется при тяжелых системных микозах (бластомикоз,
криптококкоз, плесневые микозы и др.). Амфотерицин распределяется по
органам и тканям, но плохо проникает через ГЭБ. Выводится почками через
24 часа. Имеет способность кумулировать, что обеспечивает длительную
циркуляцию в организме. Противопоказан при болезнях почек и печени.
Применяется только по жизненным показаниям, ввиду своей высокой
токсичности.
Побочные эффекты.
1. Аллергические реакции;
2. диспепсические расстройства;
3. повышение температуры тела;
4. снижение АД;
5. нейротоксичность (тремор, судороги);
6. нефротоксичность;
7. гематотоксичность (анемии);
8. местное раздражение (флебиты).
Взаимодействия:
1. Несовместим с миконазолом.
2. + цефалоспорины, аминогликозиды = вырастает нефротоксичность ЛП
3. + сердечные гликозиды, диуретики, глюкокортикоиды = гипокалиемия

21. Натамицин (пимафуцин)

Показания:
Лечение
и
профилактика
неинвазивного кандидоза кишечника (в т.ч.
после приема антибиотиков, цитостатиков,
кортикостероидов);
санация
кишечного
резервуара грибов Candida spp. при кандидозе
кожи и слизистых оболочек, в т.ч. при
кандидозном
вагините,
вульвите,
вульвовагините.
Побочное действие
возможны тошнота, диарея (возникают в первые
дни
при
приеме
внутрь
и
проходят
самостоятельно в ходе лечения).
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к натамицину.

22.

Гризеофульвин.
Образует комплекс, вступает во взаимодействие с
гуанидином - основанием РНК гриба и вызывает
торможение синтеза белка (фунгистатическое действие).
Имеет узкий спектр действия. Активен в отношении
возбудителей дерматомикозов. Хорошо всасывается в
ЖКТ, особенно с приемом жирной пищи. Накапливается
в керотинсодержащих клетках (ногтевые матрицы, кожа,
волосы).
Побочные эффекты:
1. Канцерогенная активность;
2. раздражающие действие на ЖКТ;
3. фотосенсибилизация;
4.
аллергические реакции некротизированного
характера.

23.

Нитрофунгин
(хлорнитрофенол).
Применяют местно при дерматомикозах,
используют спиртовой раствор.