Презентация АГ

1. Фармакология антигипертензивных препаратов

Доцент кафедры
фармакологии и клинической фармакологии ЯГМУ
Заведующая базовой кафедрой инновационной фармации
Лилеева Е.Г.

2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Под
термином
«артериальная
гипертензия»
подразумевают
синдром
повышения
АД
при
«гипертонической болезни» и «симптоматических
артериальных гипертензиях».

3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В Российской Федерации распространённость АГ за
последние 10 лет практически не изменилась и
составляет 39,5% среди взрослого населения.
Осведомленность больных АГ о наличии заболевания
выросла до 77,9%. Принимают антигипертензивные
препараты 59,4% больных АГ, из них эффективно лечится
21,5% пациентов.

4.

5.

Гипотензивные препараты не
рекомендованные при лечении ХАГ
• Препараты , содержащие гидрофильные бетаблокаторы (атенолол 100 мг)
• Препараты , содержащие симпатолитики (резерпин и т.д.)
• Препараты , содержащие производные спорыньи (дигидроэргокристин,
дигидрокриптин)
• Препараты центрального действия (клонидин)
• Препараты на основе анальгетиков и спазмалитиков (андипал и т.д.)

6.

Патологические эффекты
симпатической активации
• Усугубление повреждения эндотелия
Стресс
АД
• Способствует высвобождению факторов роста
• Повышение проницаемости стенок сосудов
• Отрицательные эффекты на метаболические
ЧСС
факторы
Повышение риска СС осложнений
Повреждение
эндотелия Активация
Транспорт
липидов
тромбоцитов
Пролиферация
гладко-мышечных
клеток, фиброз
Накопление
холестерина
Формирование
пенистых клеток
Прогрессирование
атеромы

7.

«Бисопролол занимает промежуточное положение, удачно сочетая все плюсы
жирорастворимых (высокая эффективность на органном и тканевом уровнях) и
водорастворимых (длинный период полувыведения, невысокое количество побочных
явлений) БАБ»
Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев Принципы рационального лечения сердечной недостаточности (2000)
Гидрофильные:
Отсутствие метаболизма
Низкая связь с белками
Длинный период полувыведения
Предсказуемость эффекта от б-го к б-му
Отсутствие побочных эффектов ЦНС
0%
20%
40%
Липофильные:
Метаболизм в печени
Высокая связь с белками
Короткий период полувыведения
Эффект варьирует от б-го к б-му
Органопротекция
60%
80%
100%
Выведение печенью в виде метаболитов
Выведение почками в неизменном виде
100%
80%
Соталол
Атенолол
60%
40%
Бисопролол
20%
0%
Метопролол
Карведилол
Небиволол

8. «Бисопролол занимает промежуточное положение, удачно сочетая все плюсы жирорастворимых (высокая эффективность на органном и

β-адреноблокаторы
1. неселективные β1-β2-адреноблокаторы:
пропраналол, соталол, тимолол;
2. кардиоселективные β1-адреноблокаторы:
атенолол, метопролол, бисопролол;
3. β-адреноблокаторы с вазодилятирующими
эффектами: небиволол, карведилол

9.

β-адреноблокаторы с
вазодилятирующими эффектами
действие на нитратные рецепторы (NO), который
оказывает миотропное влияние за счет
высвобождения цАМФ и блок выхода Са2+ в ГМЦ –
дополнительный вазодилатирующий эффект для
борьбы с гипертонией.

10. β-адреноблокаторы с вазодилятирующими эффектами

Сравнение кардиоселективности
современных бета-блокаторов
Nebivolol
293
Bisoprolol
75
Betaxolol
35
Talinolol
20
Metoprolol
15
Atenolol
13
Celiprolol
4,8
Propranolol
0,5
0
50
100
150
200
250
300
350
Бета1/бета2- индекс блокады
Janssens W.J. et al., 2, 1996

11. Сравнение кардиоселективности современных бета-блокаторов

Характеристика бета-адреноблокаторов
липофильные
гидрофильные
гидролипофильные
Пропранолол
Метопролол
Бетаксолол
Небиволол
-быстрое и полное всасывание
-высокий «метаболизм первого
прохождения через печень»
-выраженное связывание с белками
плазмы
-интенсивный метаболизм в печени
-большое распределение в тканях
-сложное и неполное всасывание
Атенолол
-низкое связывание с белками плазмы
Соталол
-не метаболизируются в печени
Надолол
-преимущественно ренальное
выделение
Бисопролол -быстрое и полное всасывание
-50% метаболизируется в печени
-50% в неизмененном виде
выделяется почками

12.

«Бисопролол занимает промежуточное положение, удачно сочетая все плюсы
жирорастворимых (высокая эффективность на органном и тканевом уровнях) и
водорастворимых (длинный период полувыведения, невысокое количество побочных
явлений) БАБ»
Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев Принципы рационального лечения сердечной недостаточности (2000)
Гидрофильные:
Отсутствие метаболизма
Низкая связь с белками
Длинный период полувыведения
Предсказуемость эффекта от б-го к б-му
Отсутствие побочных эффектов ЦНС
0%
20%
40%
Липофильные:
Метаболизм в печени
Высокая связь с белками
Короткий период полувыведения
Эффект варьирует от б-го к б-му
Органопротекция
60%
80%
100%
Выведение печенью в виде метаболитов
Выведение почками в неизменном виде
100%
80%
Соталол
Атенолол
60%
40%
Бисопролол
20%
0%
Метопроло
Карведило
Небиволол

13. «Бисопролол занимает промежуточное положение, удачно сочетая все плюсы жирорастворимых (высокая эффективность на органном и

Период полувыведения
бета-блокаторов
Nebivolol
22
Betaxolol
17,5
Talinolol
11,9
Bisoprolol
10,5
Atenolol
7,5
6,5
Carvedilol
5,5
Celiprolol
Propranolol
4
Metoprolol
3,2
0
5
10
15
20
25 часы

14. Период полувыведения бета-блокаторов

Ограничения к применению бета-блокаторов
С внутренней симпатомиметической активностью
(пиндолол, целипролол)
повышают риск внезапной смерти
повышают риск проаритмических эффектов
неэффективно снижают ЧСС
Гидрофильные (атенолол, целипролол)
в 3 раза менее эффективная кардиопротекция, чем у
липофильных
высокая зависимость биодоступности от всасывания в
ЖКТ
скачки концентрации в крови и нестабильность эффектов
риск передозировки при нарушении функции почек
Неселективные и короткодействующие
(пропранолол):
периферический вазоспазм
многократность приема и скачки концентрации в крови
Нарушения липидного и углеводного обмена

15. Ограничения к применению бета-блокаторов

16.

Классическое представление о
РААС
Ангиотензиноген
Ренин
Ангиотензин-I
АПФ
Ангиотензин-II
Альдостерон

17. Классическое представление о РААС

Физиологические эффекты ангиотезина-II не
сводятся только к вазоконстрикции и задержке
натрия и воды.
При высокой активности РААС отмечаются:
Системная вазоконстрикция
Синтез и секреция альдостерона
Высвобождение норадреналина из
окончаний симпатических нервов
Реабсорбция натрия и воды в
проксимальных почечных канальцах
Гипертрофия кардиомиоцитов и
кардиофиброз
Пролиферация и миграция эндотелиальных
и гладкомышечных клеток, фибробластов в
сосудистой стенке и в почечных клубочках

18. Физиологические эффекты ангиотезина-II не сводятся только к вазоконстрикции и задержке натрия и воды. При высокой активности

Представительство РААС в организме:
10%
РААС
Плазма (циркулирующая РААС)
Немедленные эффекты
Сердечно-сосудистые/
почечные
90%
Ткани (локальная РААС)
Длительные эффекты
Изменения в органах

19.

Локальная РААС
Органы и ткани способные продуцировать А-II
Органы и ткани
Сердце
Мозг
Почки
Сосуды
Атероск. бляшки
Надпочечники
Клеточный уровень
Миоциты
нейроны
Мезангий клубочков
Эндотелий
Макрофаги
Гладкие мышцы

20.

Роль циркулирующей (10%) и тканевой
(90%) РААС
Гипертрофия.
Ремоделирование
+ инотропный,
хронотропный эффекты
А II
Задержка Na,
выведение К
Вазоконстрикция
Нефросклероз,
гибель клубочков
Гипертрофия ГМК, ремоделирование

21. Роль циркулирующей (10%) и тканевой (90%) РААС

Клиническая реализация активации РААС-А-II
Атеросклероз
АПФ
АII
фильтрации
альдостерона
Протеинурия
Клубочковая
гипертензия
Гипертрофия
Фиброз
Апоптоз
Ремоделирование
Гипертрофия
Вазоконстрикция
ИНСУЛЬТ
ХПН
ОИМ
ХСН
АГ

22. Клиническая реализация активации РААС-А-II

23.

24.

Ингибиторы АПФ

25. Ингибиторы АПФ

Периоды полувыведения ингибиторов АПФ
Препарат
Спираприл
Трандолаприл
Лизиноприл
Рамиприл
Фозиноприл
Эналаприл
Периндоприл
Цилазаприл
Квинаприл
Каптоприл
Период полувыведения (час)
30-40
16-24
13
13-17
12
11
9
4
3
2

26. Периоды полувыведения ингибиторов АПФ

Пути выведения ингибиторов АПФ
Препарат
Спираприл
Трандолаприл
Лизиноприл
Рамиприл
Фозиноприл
Эналаприл
Периндоприл
Цилазаприл
Квинаприл
Каптоприл
Выведение (почки/печень)
50/50
30/70
почки
70/30
50/50
почки
почки
почки
почки
почки

27. Пути выведения ингибиторов АПФ

ИАПФ: Основные позиции по применению в лечении:
Механизм действия:
- расширение артерий, снижение ОПСС, снижение АД,
снижение постнагрузки;
- расширение вен, снижение преднагрузки;
- вторичное уменьшение сердечного выброса за счет снижения
пред- и постнагрузки;
- увеличение натрийуреза, диуреза, снижение ОЦК;
- обратное развитие гипертрофии левого желудочка;

28. ИАПФ: Основные позиции по применению в лечении:

Побочные эффекты
(требующие остановки лечения)
ОСЛОЖНЯЮТ ПРИМЕНЕНИЕ ИАПФ ДОСТАТОЧНО РЕДКО
• Повышение уровня креатинина возможно у 5–15%
больных ХСН
• Сухой кашель. Типичный побочный эффект всех иАПФ (2–
3% леченных иАПФ больных), связанный с блокадой
деградации брадикинина
• Симптомная гипотония. Имеются сведения,
что в наименьшей степени гипотония первой дозы
развивается на фоне применения периндоприла (степень
доказанности В)
• Непереносимость иАПФ.
– Абсолютными противопоказаниями к назначению иАПФ
являются непереносимость (ангионевротический отек),
двусторонний стеноз почечных артерий, беременность.

29. Побочные эффекты (требующие остановки лечения)

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II
Валсартан (Диован)
Ирбесартан (Апровель)
Кандесартан (Атаканд)
Лозартан (Козаар)
Тельмисартан (Микардис)
Эпросартан (Теветен)
Олмесартан (Кардосал)
Азилсартан (Эдарби)
80-160 мг
150-300 мг
8 - 16 мг
50-100 мг
40-160 мг
400-800 мг
10 - 40 мг
20 - 80 мг

30. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II

Блокаторы ангиотензиновых
рецепторов
Лозартан
• Валсартан
• Ирбесартан
• Кандесартан
• Телмисартан
• Эпросартан

31. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Нет ни одного сравнительного РКИ, где были
бы доказаны преимущества в
эффективности АРА перед ингибиторами
АПФ.

32. Нет ни одного сравнительного РКИ, где были бы доказаны преимущества в эффективности АРА перед ингибиторами АПФ.

Вместе с тем
Есть четкие доказательства
меньшей вероятности
побочных эффектов при
приеме АРА в сравнении с
ингибиторами АПФ.

33.

Эффект ускользания
У сартанов,
в отличие от иАПФ,
нет ≪ускользания≫
антигипертензивного
эффекта, так как их
действие не зависит от
пути образования АII.
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 12edition

34. Эффект ускользания

Заключение
В терапии артериальной гипертензии (и
других СС заболеваний) имеются два
равноценных класса лекарственных средств,
снижающих активность системы «ренинангиотензин-альдостерон».
Выбор препарата в конкретном случае
должен определятся доказательной базой ЛС,
дополнительными
характеристиками
пациента, и официальными показаниями к
назначению конкретного иАПФ или сартана.

35. Заключение

Три источника:
верапамил, нифедипин, дилтиазем
и три составные части антагонистов кальция:
фенилалкиламины, дигидропиридины,
бензотиазепины

36.

37.

38.

Классификация антагонистов кальция
Недигидропиридиновые АК
Кардиомиоциты > сосуды
Верапамил
Дилтиазем
Expert Opinion Pharmacother 2023
Дигидропиридиновые
АК
Сосуды сердца,
мозга …
Нифедипин
Фелодипин
Лацидипин
Амлодипин
Лерканидипин

39. Классификация антагонистов кальция

Антагонисты кальция и основные
функции сердца
(по D.Soward, 1986)
Нифедипин Дилтиазем Верапамил
Частота сердечных
сокращений
Сократимость миокарда
Сердечный выброс
Коронарный кровоток
Потребление кислорода
миокардом
+
+
+
+
0/+
0/0/+/0
0
-
--0/-

40. Антагонисты кальция и основные функции сердца (по D.Soward, 1986)

ЭВОЛЮЦИЯ КАЛЬЦИЕВЫХ АНТАГОНИСТОВ
Первое поколение:
обычные
(многократный приём)
Верапамил, Дилтиазем, Нифедипин, Фелодипин,
Исрадипин, Никардипин, Нитрендипин
Второе поколение:
модифицированное высвобождение
(один/два раза в сутки)
Верапамил SR, Нифедипин XL/GITS, Фелодипин ER, Дилтиазем CD, Исрадипин CR
Третье поколение:
свойственно длительное действие
1. Длительное плазменное
2. Длительное тканевое/
время полужизни
мембранное время полужизни
Амлодипин
Лерканидипин
Messerli F, Am J Hypertens 2002

41.

Антагонисты кальция обладают рядом
преимуществ
АК метаболически нейтральны
АК увеличивают коронарный кровоток в
ишемизированных участках с помощью
уменьшения коронароспазма
АК – единственный класс препаратов, не
теряющих гипотензивную активность при
одновременном применении с НПВП

42. Антагонисты кальция обладают рядом преимуществ

Дополнительные свойства АК
Нормализация функции эндотелия
Противовоспалительный эффект
Антиатеросклеротическое действие
Антитромботический эффект
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЗАЩИТА ПОВРЕЖДЕННЫХ
СОСУДОВ

43. Дополнительные свойства АК

Блокаторы кальциевых каналов
Препараты БКК расширяют почечные сосуды, улучшают
почечный кровоток, оказывают антиагрегантное действие. БКК
не оказывают неблагоприятного влияния на метаболизм
углеводов и липидов, не вызывают бронхоспазм и
ортостатическую гипотензию.
БКК являются одним из препаратов выбора для лечения АГ в
сочетании с пароксизмальной тахикардией (производные
фенилалкиламина), бронхиальной астмой.
Противопоказания к применению БКК при АГ
• АВ-блокада II-III степеней (недигидропиридиновые блокаторы
кальциевых каналов).
• Сердечная недостаточность (недигидропиридиновые блокаторы
кальциевых каналов).

44. Блокаторы кальциевых каналов

45.

Человек состоит из воды на 75% .
Если воды слишком много…
Развивается артериальная гипертония и/или
сердечная недостаточность.

46. Развивается артериальная гипертония и/или сердечная недостаточность.

Диуретики
1. Действующие на толстую восходящую часть петли Генле
(петлевые диуретики):
• Фуросемид, торасемид
2. Действующие на начальную часть дистального канальца:
2.1. Тиазидные диуретики (производные бензотиадиазина):
• Гидрохлортиазид, хлорталидон.
2.2. Нетиазидные (тиазидоподобные) диуретики:
• Индапамид (Арифон).
3. Действующие на конечную часть дистального канальца и
собирательные трубочки (калийсберегающие диуретики):
3.1. Конкурентные антагонисты альдостерона:
• Спиронолактон (Верошпирон).
3.2. Блокаторы натриевых каналов:
• Триамтерен (Дайтек).

47. Диуретики

48.

Двойной механизм действия тиазидных
диуретиков: быстрый и отсроченный
Гидрохлортиазид и хлорталидон при артериальной гипертонии –
6,25 – 12,5 – 25 мг/сутки
быстрый
Механизм
действия
почки
Повышает выделение
Na+, Cl- и объем
выделяемой мочи
отсроченный
сосуды
Снижает сократимость артериальной
стенки и периферическое сосудистое
сопротивление

49. Двойной механизм действия тиазидных диуретиков: быстрый и отсроченный Гидрохлортиазид и хлорталидон при артериальной гипертонии

Дополнительные фармакодинамические
эффекты тиазидоподобных диуретиков:
1. Диуретическое
блокада реабсорбции Na+, Cl+, H+ в
проксимальных канальцах и кортикальном
сегменте дистального канальца нефрона;
2. Вазодилатирующее ( уменьшает ОПСС)
↓ реактивности сосудистой стенки к
прессорным агентам (норадреналин,
ангиотензин II);
блокада кальциевых каналов;
↑ синтеза простагландинов Е2 и простациклина .

50. Дополнительные фармакодинамические эффекты тиазидоподобных диуретиков:

Влияние диуретиков на основные исходы АГ
Риск мозгового
инсульта
Риск
застойной СН
Сердечнососудистая
смертность
– 34-51%
– 42-83%
– 22-24%
Psaty B., Smith N.L., Siscovick D.S. et al. Health outcomes associated with antihypertensive
therapies used as first-line agents. An systematic review and meta-analysis // JAMA, 1997;
277: 739-745.

51. Влияние диуретиков на основные исходы АГ

Показания к применению диуретиков при
артериальной гипертензии
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (низкие дозы):
• Изолированная систолическая АГ у пожилых.
• Сердечная недостаточность.
• АГ у лиц негроидной расы.
Антагонисты альдостерона:
• Сердечная недостаточность.
• Перенесенный инфаркт миокарда.
Петлевые диуретики:
• Сердечная недостаточность.
• Конечные стадии болезней почек.
Абсолютные противопоказания к применению
диуретиков при АГ
• Подагра (тиазидные диуретики).
• Почечная недостаточность (антагонисты альдостерона).
• Гиперкалиемия (антагонисты альдостерона).

52.

53.

Средства, тормозящие РААС

54. Средства, тормозящие РААС

Избирательное действие моксонидина на
имидазолиновые рецепторы I1
Альфа-метилдопа
селективно
Альфаадренорецепторы
Клонидин
Моксонидин
неселективно
селективно
Рецепторы
имидазолина I1
Подавление симпатической активности
Подавление секреции норадреналина
Уменьшение вазоконстрикции
Сухость во рту
Седативный эффект
J. Hypertens, 1997, 15.
Вазодилатация
Снижение АД

55. Избирательное действие моксонидина на имидазолиновые рецепторы I1

Метаболические эффекты моксонидина
Моксонидин
Уменьшает уровень
циркулирующих
свободных
жирных кислот
улучшает
секрецию
инсулина
увеличивает
чувствительность
инсулинового
рецептора
улучшает
утилизацию
глюкозы
инсулинорезистентности
эндотелиальной дисфункции
Friedman J.E. Blood Pressure 1998;7.

56.

57.

Спасибо за внимание!