KF_Fibrinolitikov

1.

КФ фибринолитиков:
классификация, фармакодинамика, фармакокинетика,
нежелательные реакции, особенности действия и применения
отдельных препаратов
Доклад подготовила студент 611 группы
лечебного факультета Городкова Мария

2.

Классификация
СРЕДСТВА, УСИЛИВАЮЩИЕ ФИБРИНОЛИЗ
(ФИБРИНОЛИТИКИ, ТРОМБОЛИТИКИ)
Cистемные тромболитики,
активаторы плазминогена
Стрептокиназа (Эберкиназа)
Урокиназа (Урокиназа Медак)
Ферментные препараты
прямого фибринолитического
действия
Тромбовазим
Фибрин-селективные
тромболитики
Проурокиназа ЖНВЛП, СМП
(Пуролаза, Гемаза)
Рекомбинантный белок,
содержащий аминокислотную
последовательность
стафилокиназы ЖНВЛП
(Фортелизин)
Фибрин-селективные
тромболитики,
рекомбинантные тканевые
активаторы плазминогена
Алтеплаза ЖНВЛП, СМП
(Актилизе)
Тенектеплаза ЖНВЛП, СМП
(Метализе)

3.

Система фибринолиза
В норме в организме постоянно происходит процесс
тромбообразования, что связано с разрушением тромбоцитов
и других клеток, выделением тромбоцитарных факторов и
наличием обломков фосфолипидных мембран, выступающих в
качестве центров формирования микротромбов
В результате образуется фибрин, количество которого
постоянно контролируется системой фибринолиза
При активации свертывающей системы активируется и система
фибринолиза
Фибриновый сгусток, образовавшийся в результате остановки
кровотечения, в дальнейшем подвергается ретракции (сжатию)
и лизису (растворению) под влиянием ферментов
фибринолитической системы крови
Растворение фибрина способствует реканализации сосуда и
восстановлению нормального кровотока
Выделяют:
первичный фибринолиз, вызывается гиперплазминемией
при поступлении в кровь большого количества активаторов
плазминогена
вторичный фибринолиз, который является реакцией на
формирование тромба в связи с поступлением в кровоток
тромбопластических веществ
Система фибринолиза оказывает строго локальное воздействие,
т.к. ее компоненты адсорбируются на фибриновых нитях и в
процессе функционирования приводят к образованию продуктов
деградации фибрина, выполняющих роль вторичных
антикоагулянтов
Фибринолитическая система включает несколько
компонентов:
- плазминоген (неактивный предшественник плазмина)
- плазмин
- активаторы фибринолиза
- ингибиторы фибринолиза

4.

Система фибринолиза
Плазминоген – профермент, гликопротеид с массой молекулы
92 000 - 94 000, содержащий 20 углеводов
Плазминоген синтезируется в печени, костном мозге, почках,
его образование может происходить достаточно быстро с
нарастанием концентрации с 0 до нормальных значений в
течение 24 ч
Плазминоген активируется тремя различными путями:
- внутренний
- внешний (активаторы выделяются в кровоток из тканей или
сосудистой стенки)
- экзогенный
Внутренний механизм запускается теми же факторами, что
и внутренний путь коагуляционного каскада – фактором XII,
который, взаимодействуя с прекалликреином и
кининогеном плазмы, способствует активации плазмина
Таким образом, по данному пути активация фибринолиза
происходит одновременно с началом свертывания крови
Данный механизм при интенсивном внутрисосудистом
свертывании крови истощается наиболее быстро
Внешний путь запускается под воздействием активаторов,
синтезируемых преимущественно в эндотелии
Высвобождение активаторов могут спровоцировать различные
факторы: повреждение сосуда, ацидоз и гипоксия, некоторые
вазоактивные медиаторы (гистамин, серотонин, брадикинин и
др.), воздействие катехоламинов
Результатом активизации внешнего пути также является
образование плазмина

5.

Система фибринолиза
Мощным активатором плазминогена также является
урокиназа – активатор фибринолиза, синтезируемый в
почечном эпителии
В кровь выделяется небольшое количество урокиназы,
ответственной за 10–15% общей плазминоген‑активаторной
функции
При патологии роль активатора плазминогена могут сыграть
вещества экзогенного происхождения – стрептокиназа
бактериального происхождения
Кроме того, некоторые клетки крови способны самостоятельно
проводить лизис фибрина (лейкоциты), что обеспечивает
самостоятельный (неплазминовый) механизм лизиса тромба
Параллельно с плазминовой системой в крови функционирует
система сдерживания фибринолиза с помощью ингибиторов,
способных блокировать активацию фибринолитической
системой на различных этапах
К важнейшим ингибиторам относятся α2-антиплазмин,
ингибиторы тканевого активатора плазминогена,
ингибиторы трансформации плазминогена в плазмин
В свою очередь, продукты деградации фибрина также оказывают
влияние на процессы свертывания: тормозят фибринолиз,
ингибируют агрегацию тромбоцитов, самосборку мономеров
фибрина (действуют как дезагреганты и антикоагулянты)
Избыток продуктов фибринолиза может существенно тормозить
процесс коагуляции, нарушать образование фибрина и
приводить к неконтролируемому кровотечению

6.

Системные тромболитики, активаторы плазминогена
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Стрептокиназа — это белок, который получают из Вгемолитического стрептококка группы С
Стрептокиназа образует эквимолярный комплекс с
плазминогеном
Вследствие внутренних превращений в молекуле плазминогена
открывается активный центр, и комплекс «стрептокиназаплазминоген» приобретает способность активировать
плазминоген в плазмин, который и фрагментирует фибрин
тромба до так называемых продуктов распада фибрина
Плазмин фрагментирует не только фибрин, но и
циркулирующий в крови фибриноген, чем и объясняется
снижение его содержания на фоне тромболизиса
Антигенные свойства стрептокиназы могут быть причиной
аллергических реакций, однако частота развития анафилаксии
невысока (0,1%)
Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение 1 года
Анистреплаза - это эквимолярный комплекс стрептокиназы с
ацилированным плазминогеном
В плазминогене, входящем в состав комплекса, серин 740
каталитического центра ацилирован
Пока каталитический центр закрыт ацильным радикалом,
комплекс неактивен и не подвержен действию ингибиторов
плазминогена и плазмина
Инертность комплекса способствует его доставке к тромбу и
связыванию с фибрином немодифицированным участком
плазминогена
Де-ацилирование комплекса происходит в месте тромба,
причем время этого процесса составляет от 40 мин до
нескольких часов
Благодаря наличию в комплексе стрептокиназы, он обладает
антигенными свойствами и может быть инактивирован
антителами к стрептокиназе
Тромболитический эффект анистреплазы подобен таковому
стрептокиназы

7.

Системные тромболитики, активаторы плазминогена
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Урокиназа - в отличие от стрептокиназы, урокиназа
представляет собой прямой активатор плазминогена (не
требуется образования комплекса с плазминогеном)
Она образуется в клетках почек и не обладает антигенными
свойствами
Проурокиназа, или одноцепочечный активатор плазминогена
урокиназного типа, - предшественник урокиназы
Считается, что проурокиназа обладает большей
фибриноспецифичностью, так как она превращается в
урокиназу в присутствии фибрина

8.

Системные тромболитики, активаторы плазминогена
Фармакокинетика
Стрептокиназа разрушается в ЖКТ при приеме внутрь
При введении внутривенно Т 1/2 препарата составляет около 30 мин
Т1/2 комплекса «стрептокиназа + плазминоген» составляет 80-90 мин
Стрептокиназа распределяется в системном кровотоке, наибольшее ее
количество определяется в органах и тканях, содержащих отложения
фибрина в мелких тромбах
Часть ее связывается с антистрептокиназами (антителами,
образовавшимися в результате предшествующей сенсибилизации
стрептококками)
Эти комплексы частично выводятся с мочой, а частично разрушаются в
ЭПР печени и селезенки до аминокислот и пептидов, которые тоже
выводятся почками
Стрептокиназа проникает во внесосудистые пространства
(интерстициальную жидкость и лимфу)
Достаточно легко проходит через плаценту в І триместре беременности,
а во ІІ и III триместрах интактную плаценту преодолевают лишь следы
введенного препарата, незначительно активируя фибринолитическую
систему плода
Применение стрептокиназы приводит к увеличению содержания
антистрептокиназ у матери и плода
В грудное молоко попадает в незначительном количестве

9.

Системные тромболитики, активаторы плазминогена
Показания к применению и режим дозирования
Основные показания к применению тромболитической
терапии:
острый распространенный тромбоз глубоких вен таза,
конечностей
острая массивная тромбоэмболия легочной артерии или
тромбоэмболия меньших размеров при наличии
выраженного снижения кардиореспираторного резерва
острая периферическая эмболия или артериальный
тромбоз при невозможности хирургического
вмешательства
хронические стенозы крупных артериальных сосудов в
течение нескольких недель (месяцев) с момента
возникновения
некоторые формы нестабильной стенокардии, ОИМ в
первые 6-12 ч

10.

Системные тромболитики, активаторы плазминогена
Показания к применению и режим дозирования
Наиболее распространенная схема внутривенного введения
стрептокиназы: 1 500 000 МЕ в 90 мл изотонического
раствора натрия хлорида
Первую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую
половину - в течение 40 мин
При развитии артериальной гипотензии скорость введения
препарата можно уменьшить
Перед введением стрептокиназы целесообразно определить
содержание фибриногена, тромбиновое время, АЧТВ,
количество тромбоцитов и гематокрит
Из-за короткого Т1/2 стрептокиназу надо вводить путем
длительной инфузии; прерывистое введение ее с большими
(часовыми) интервалами опасно
Как правило, препарат вводят в течение 16-18 ч
При значительных артериальных и венозных тромбозах может
потребоваться введение препарата в течение 4 дней, а при
достижении частичного успеха лечение может быть
продолжено до 6 дней
Из-за выраженного увеличения количества антител и
постепенного развития резистентности к стрептокиназе более
длительное лечение, как правило, не проводят

11.

Системные тромболитики, активаторы плазминогена
Показания к применению и режим дозирования
Стрептодеказа — это препарат стрептокиназы из группы
иммобилизованных ферментов, полученный путем нанесения
стрептокиназы (иммобилизация ее) на водорастворимую
полисахаридную матрицу
Поэтому стрептодеказа длительно находится в системе
кровообращения, оказывая пролонгированное фибринолитическое
действие
Активность препарата оценивают в фибринолитических единицах
(ФЕ)
Разовое введение стрептодеказы в одной средней терапевтической
дозе повышает фибринолитическую активность крови в течение 4872 ч
В терапевтических дозах стрептодеказа вызывает значительное
увеличение в крови активатора плазминогена и выраженное
тромболитическое действие, незначительно влияя на показатели
свертываемости крови
По действию, показаниям, противопоказаниям стрептодеказа
аналогична стрептокиназе

12.

Системные тромболитики, активаторы плазминогена
Стрептокиназа
Препарат является белком, полученным из культуры β-гемолитического
стрептококка. Образует комплекс с плазминогеном, который превращается в
комплекс плазмин-стрептокиназа, активирующий другие м-лы плазминогена
Недостатки стрептокиназы:
Вещество не обладает сродством к фибрину и активирует преимущественно
циркулирующие молекулы плазминогена, что не позволяет стрептокиназе
действовать локально внутри тромба - в результате, применение может
сопровождаться системной гипокоагуляцией и гипофибриногенемией, на
фоне применения существует высокий риск кровотечений
В результате бактериального происхождения стрептокиназа обладает
антигенными свойствами. Антитела могут сохраняться в течение
нескольких лет после использования, что делает проблематичным
повторное назначение препарата. Также из-за антигенных свойств
стрептокиназа может вызывать анафилактические реакции, частота
которых составляет до 0,1%. Для предотвращения развития тяжелых
осложнений АИ- природы стрептокиназу нельзя вводить повторно начиная
с 5-го дня от первой дозы и в течение 2х последующих лет!
Стрептокиназа в большей степени эффективна для фибринолиза свежих
тромбов, давность образования которых до 3 ч
Показания для применения:
- острый инфаркт миокарда со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ
- тяжелая ТЭЛА
- отдельные случаи тромбоза глубоких вен
Урокиназа
Прямой активатор плазминогена, не обладает
фибринспецифичностью
Проурокиназа
Рекомбинантный фибрин-специфический активатор
плазминогена урокиназного типа
Действующим элементом препарата является
модифицированная молекула урокиназы человека,
созданная с помощью генной инженерии
Под воздействием плазмина одноцепочечная молекула
проурокиназы превращается в более активную
двухцепочечную молекулу, в области тромба
специфически взаимодействует с плазминогеном,
связанным с фибрином
Как следствие обладает фибринспецифичностью, не
угнетается ингибиторами, циркулирующими в плазме
крови
Обладает относительно более длительным периодом
полувыведения
Показания для применения – острый инфаркт миокарда
со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ

13.

Системные тромболитики, активаторы плазминогена
Нежелательные лекарственные реакции и противопоказания
Геморрагические НЛР стрептокиназы напоминают ДВС-синдром,
а иногда и воспроизводят его
В зависимости от уровня гипокоагуляции и дозы препарата их
частота колеблется от 10 до 20%, однако при соблюдений
противопоказаний они не носят тяжелого характера,
уменьшаясь при большом опыте применения препарата до 1%
Возможны диффузные подкожные кровоизлияния по типу
географической карты, гематомы в местах внутримышечных
инъекций
Спонтанных кровоизлияний и кровотечений без наличия
предрасположенности, как правило, не бывает
Опасность геморрагий существенно увеличивается при
сочетанном применений стрептокиназы и гепарина натрия
При развитии геморрагических осложнений применяют
аминокапроновую кислоту, фактор свертывания крови VIII
Препараты противопоказаны при:
кровотечениях, кровоизлияниях или высоком риске их
возникновения, при менструальных кровотечениях, беременности,
состоянии после родов, при выраженных аллергических реакциях на
препарат в анамнезе
Стрептокиназа нередко приводит к таким НР, как повышение
температуры тела, озноб, головная боль, боли в суставах или
спине, тошнота, рвота, потливость, тахикардия, ощущение
нехватки воздуха, тревога, возбуждение, крапивница,
артериальная гипотензия
Они могут быть результатом выделения в кровь продуктов
тромболизиса или следствием аллергических реакций
Титр антистрептокиназы увеличивается с 8-14-го дня лечения,
достигает максимума к 3-4-й неделе и снижается через 3-6 мес
Повторный курс опаснее, тем более что необходимы большие
дозы препарата в связи с наличием повышенного количества
антител

14.

Тканевые активаторы плазминогена
Препараты являются рекомбинантными фибрин-специфическими активаторами плазминогена, производными естественного
тканевого активатора плазминогена (ТАП)
Алтеплаза и тенектеплаза связываются с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализируют превращение связанного
с тромбом плазминогена в плазмин
До момента активации препараты находятся в системном кровотоке в относительно не активном состоянии, что уменьшает
негативное воздействие на систему гемостаза и снижает риск кровотечений на фоне проводимой фибринолитической терапии
Алтеплаза (Актилизе)
Достоинства:
• высокая специфичность к фибрину, действует снаружи и внутри тромба
• действует как на «свежий» фибрин, так и на долго существующий, с
выраженными перекрестными связями
• не обладает аллергенными свойствами, можно вводить повторно
• в отличие от стрептокиназы реже вызывает гипотонию и шок
Недостатки:
• препарат подвержен влиянию ингибитора активатора плазминогена, что
требует длительной инфузии
• существует опасность ретромбоза и образования новых тромбов, поэтому
дополнительно назначаются антиагреганты и антикоагулянты прямого действия
Показания для применения:
- тромболитическая терапия острого инфаркта миокарада в течение 12 ч от
начала заболевания
- тромбоолитическая терапия острой массивной ТЭЛА
- ишемический инсульт в первые 4,5 ч у тщательно отобранных пациентов

15.

Тканевые активаторы плазминогена
Тенектеплаза (Метализе)
Тенектеплаза – производное алтеплазы, созданное с помощью
генной инженерии за счет замены аминокислотных остатков в трех
участках исходной молекулы
Достоинства:
• по сравнению с алтеплазой обладает более выраженной
фибриноспецифичностью, в исследованиях отмечается меньший
риск повторных реокклюзий по сравнению с алтеплазой и снижение
риска внутричерепных кровотечений
• препарат устойчив к действию эндогенных ингибиторов
активаторов плазминогена (ингибиторы ТАП-1), а также обладает
увеличенным периодом полувыведения
Данные характеристики способствуют эффективности препарата при
однократном болюсном введении и формирует наиболее простой
режим дозирования
Показания для применения:
- тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда

16.

Сравнительная характеристика фибринолитиков
Побочные эффекты фибринолитиков
Аллергические реакции (стрептокиназа)
Артериальная гипотония (стрептокиназа)
Реперфузионные аритмии
Кровотечения различной локализации (наружные, внутренние)
Выделяют ряд факторов, предрасполагающих к развитию
внутричерепных кровоизлияний на фоне проведения
фибринолитической терапии:
- пожилой возраст
- повышенное систолическое и/или диастолическое давление
- низкая масса тела
- женский пол
- rt-PA + гепарин
Лечение кровотечений, возникших при осуществлении
тромболитической терапии включает назначение
свежезамороженной плазмы, факторов свертывания крови,
антифибринолитических средств

17.

Противопоказания к проведению тромболитической
терапии
Относительные
тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия при
поступлении (АД >180/110 мм рт. ст.)
цереброваскулярное событие в анамнезе или
цереброваскулярная патология, не упомянутая в абсолютных
противопоказаниях
продолжающееся использование непрямых антикоагулянтов с
МНО 2-3
геморрагический диатез
недавняя травма (в предшествующие 2-4 нед), включая травму
головы, травматичную или длительную (>10 мин) сердечнолегочную реанимацию
крупная операция в предшествующие 3 нед
пункция сосудов, не поддающихся прижатию
недавнее (2-4 нед назад) внутреннее кровотечение
для стрептокиназы: ее предшествующее введение или
аллергическая реакция в анамнезе
беременность, лактация
активная пептическая язва
хроническая тяжелая артериальная гипертензия в анамнезе
возраст до 18 лет
Абсолютные
геморрагический инсульт в анамнезе
негеморрагический инсульт или другие цереброваскулярные
события в предшествующий 1 год
внутричерепное новообразование
активное внутреннее кровотечение (за исключением
менструального)
подозрение на расслоение аорты

18.

Спасибо за внимание!

19.

Список литературы
Клиническая фармакология : учебник / Кукес В. Г. [и др.] ; под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. — 5е изд., испр. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 1024 с.
Ткачук В.А., Парфенова Е.В., Плеханова О.С. и др. Фибринолитики: от разрушения тромбов до
процессов роста и ремоделирования сосудов, нейрогенеза, канцерогенеза и фиброза.
Терапевтический архив. 2019
Овчинников Ю.В., Зеленов М.В., Половинка В.С., Крюков Е.В. Тромболитическая терапия
алтеплазой и рекомбинантной проурокиназой при массивной тромбоэмболии легочной
артерии. Клиническая медицина. 2021;99(3):177– 186
Клиническая фармакология : нац. рук-во / под ред. Ю.Б. Белоусова [и др.]. - Москва: ГЭОТАРМедиа, 2012. – 976 с.
Регистр лекарственных средств России: РЛС. Энциклопедия взаимодействий лекарственных
препаратов : ежегод. сб. / под ред. Г.Л. Вышковского [и др.]. - Москва: Веданта, 2015. - 1552 с.