Лекция 2

1. Лекция №3

Закономерности
токсического действия
вредных веществ

2. Химическая структура вещества и его токсичность

Исследование связи между строением и
токсичностью
химических
веществ
приобретает особое значение в связи с
синтезом и ежегодным внедрением в
промышленность
большого
количества
новых соединений.

3.

4. Органические соединения

Лучше всего изучена связь строения и
токсичности органических соединений.
1.Связь токсичности с увеличением
числа атомов углерода выявлена
Б.Ричардсоном в конце XIX в. на примере
спиртов жирного ряда.
Правило Ричардсона: наркотическое
действие возрастает в гомологическом
ряду с увеличением числа атомов
углерода.

5.

6.

Исключения из правила Ричардсона
- Сила
наркотического
действия
в
различных
гомологических
рядах
нарастает лишь до определенного
члена ряда, а затем резко уменьшается
(объясняется тем, что в гомологических
рядах веществ в воде растворимость
падает быстрее, чем нарастает сила
наркотического действия).
- Часто первый член гомологического
ряда проявляет большую токсичность,
чем последующие.

7. 2. Связь токсичности со структурной изомерией

2.
Связь
токсичности
структурной изомерией
со
- В соответствии с правилом разветвленных
цепей, соединения с нормальной углеродной
цепью
оказывают
более
выраженный
токсический эффект по сравнению со своими
разветвленными изомерами.

8.

- В случае циклических углеводородов
соединения с одной длинной боковой
цепью оказываются более токсичными,
чем их изомеры с двумя или несколькими
боковыми цепочками.

9.

- Замыкание углеродной цепи ведет к
увеличению ингаляционной токсичности
соединений (пропан и циклопропан)

10.

- Токсичность ароматических соединений
возрастает в ряду
орто-изомеры<мета-изомеры<пара-изомеры
3.
Стерическая
конфигурация
обуславливает силу токсического действия
изомера: цис-изомеры более активны, чем
транс-изомеры.

11.

4. Ненасыщенность соединения говорит
об увеличении реакционной способности и о
повышении токсичности. Токсичность тем
выше,
чем
выше
ненасыщенность
соединений.
Такая же способность
наблюдается у ароматических
соединений: токсичность
бензола выше,
чем токсичность циклогексана.

12.

5. Введение заместителей в молекулу
органического вещества способствует
изменению:
- физико-химических свойств;
- реакционной способности;
- процессов превращения вещества в
организме.

13.

Введение в молекулу
гидроксильной
группы
увеличивает
растворимость соединения в воде и, как
правило,
ослабляет
силу
токсического
действия;
- галогенов почти всегда сопровождается
усилением токсичности и появлением новых
токсических эффектов;
Токсичность галогенпроизводных определяется
заместителем и увеличивается в ряду
фтор < хлор < бром < йод.
Соединения, содержащие три и более атома
галогена у одного атома углерода, более
токсичны
(трихлорметан
токсичнее,
чем
хлорметан).

14.

- нитро-, нитрозо- и аминогрупп увеличивает
токсичность соединений. Особенно высокая
токсичность наблюдается у нитро- и
аминопроизводных
ароматических
углеводородов;
- карбоксильной группы или ацетилирование
резко снижают токсичность, так как
введение полярной группы увеличивает
гидрофильность молекулы и препятствует
накоплению вещества в клетке.

15. Неорганические соединения

Неорганические вещества, попадая в
организм,
диссоциируют
на
ионы,
поэтому
токсичность
неорганических
веществ
определяется
токсичностью
образующихся ионов, чаще одно из них,
являющегося наиболее токсичным.
Способность
металлов
к
комплексообразованию имеет большое
значение для проявления токсичности.

16.

Токсичность металлов сопоставляется с
их уровнем содержания в организме.
Концентрация
в
организме
таких
микроэлементов, как кобальт, никель,
длчя достижения смертельного эффекта
должна быть увеличена по сравнению с
ПДК в 100 и более раз, тогда как для
достижения смертельного эффекта при
введении в организм калия, фосфора
достаточно
лишь
небольшого
превышения.

17. Строение вещества и его биологическая активность

Биологическая
активность
вещества
характеризует его способность встраиваться в
нормальные обменные процессы организма,
вызывая токсический эффект. Чтобы токсикант
мог связаться с определенным рецептором, он
должен обладать некоторым структурным
сходством с обычным метаболитом. При этом
большое значение имеет пространственное
строение, в том числе оптическая активность
молекулы (оптические изомеры, как правило,
обладают биологической активностью).

18.

Изменение основной структуры служит причиной регулярного
изменения биологической активности в ряду родственных
соединений. В связи с с этим могут быть сформулированы
следующие правила:
- введение алкильной группы или удлинение алкильной цепи
увеличивает липофильность, что часто рассматривается в
качестве предпосылки усиления адсорбции;
- разветвление алкильной цепи затрудняет окислительный
метаболизм;
- введение циклоалкильных групп увеличивает скорость
абсорбции вследвтвие облегчения ван-дер-ваальсовых
взаимодействий;
- атомы галогенов увеличивают липофильность углеродного
скелета и часто блокируют положения, по которым идет
гидроксилирование;
- ацилирование или алкилирование групп ОН- и RNHуменьшает полярность и делает молекулу более химически
устойчивой, что нежелательно;
- метаболическое метилирование в основном снижает
токсичность органического соединения, но делает его более
липофильным.

19. Физические свойства веществ и токсичность

- Агрегатное состояние
Газо- или парообразное состояние промышленного
яда резко увеличивает возможного отравления им.
При действии через кожу жидкие вещества
оказываются более опасными, чем твердые.

20.

- Дисперсность
Опасность
отравления
при
поступлении
ингаляционным путем пыли и дыма возрастает с
увеличением дисперсности.
В зависимости от дисперсности может меняться
характер
действия
(«литейная»
или
«меднолитейная» лихорадка).

21.

- Летучесть
Токсичные свойства веществ тем больше,
чем выше их летучесть.

22.

- Растворимость
Вещество тем опаснее, в смысле
внезапных острых отравлений, чем оно
летучее, чем ядовитее его пары и чем
слабее его пары растворяются в воде
(крови).

23. Классификация факторов, модифицирующих хемобиокинетику

Название группы факторов
Факторы,
связанные с биологическим объектом
Физиологические факторы
Патологические состояния
Факторы, связанные с окружающей средой
Факторы, связанные с формой
поступления ксенобиотиков в организм
Взаимодействие ксенобиотиков в организме
Структура веществ и их физико-химические
свойства
Факторы, входящие в группу
• Индивидуальные особенности (генотип, фенотип) • время
• возраст
• пол
• масса тела
• видовые особенности
• этнический фактор
• Пища • физическая нагрузка
• сон и положение тела
• стресс
• гемодинамические факторы
• беременность и роды
• лактация, яйценосность кур и др.
• циркадные ритмы
• Патология • печени
• почек
• сердечно-сосудистая инфекция, воспаления, лихорадка
• заболевание эндокринной системы
• метаболические нарушения
• онкологические заболевания
• ожог
• алкоголизм, наркомания
• Сезон года • температура
• давление кислорода
• Величина дозы, концентрация • режим поступления веществ в организм
• путь поступления
• форма поступления (лекарственная форма)
• Комплексоны • курение
• алкоголь
• различные загрязнителм
• лекарства и др.
• Гомологи • изомеры
• энантиомеры
• радикалы и др.