Инновации в контрацепции

1.

ИННОВАЦИИ В КОНТРАЦЕПЦИИ
Горшкова Оксана Владимировна
доцент кафедры акушерства и гинекологии КГБОУ ДПО ИПКСЗ Минздрава Хабаровского края,
главный внештатный специалист акушер-гинеколог детского и юношеского возраста Минздрава России в ДФО и
Минздрава Хабаровского края, доцент, к.м.н.
Хабаровск
10.04.2025

2.

НОВОВВЕДЕНИЕ, ВОСТРЕБОВАННОЕ И
ВНЕДРЁННОЕ НОВШЕСТВО,
ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕЕ КАЧЕСТВЕННЫЙ РОСТ
ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОЦЕССОВ И РЕЗУЛЬТАТОВ
КОНЕЧНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА, ЕГО ФАНТАЗИИ,
ТВОРЧЕСКОГО ПРОЦЕССА, ОТКРЫТИЙ,
ИЗОБРЕТЕНИЙ И РАЦИОНАЛИЗАЦИИ

3.

Преимущества использования
трансдермальных релизинг-систем
отсутствие эффекта первичного прохождения
через желудочно-кишечный тракт и печень
НЕПЕРОРАЛЬНЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ
заболевания желудочно-кишечного тракта
(рвота, диарея) не препятствуют введению
препарата и не влияют на его эффективность
отсутствие необходимости ежедневного
самоконтроля за использованием
ДЛИТЕЛЬНАЯ НЕЕЖЕДНЕВНАЯ
КОНТРАЦЕПЦИЯ
выделение гормонов по биологическому градиенту
и, следовательно, отсутствие колебаний уровня
гормонов на протяжении суток
быстрое восстановление фертильности после отмены
Гильдеева Г. Н., Ежова Е. А., Закалюкина Е. В., Иванова А. А. Трансдермальные терапевтические системы как удобная альтернатива традиционным лекарственным формам.
Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2019;27(6):997—1002. DOI: http://dx.doi.org/10.32687/0869-866X-2019-27-6-997-1002

4.

В каждом пластыре трансдермальном содержится
6 мг норэлгестромина и 600 мкг этинилэстрадиола
•содержащий активные ингридиенты: ЕЕ и норэлгестромин;
•защитный слой, формирующий внешнюю поверхность
пластыря и защищающий ингридиенты от повреждения;
КАЖДЫЙ ПЛАСТЫРЬ В
ТЕЧЕНИЕ 24 ч ВЫДЕЛЯЕТ
203 мкг норэлгестромина и
33,9 мкг этинилэстрадиола
•проницаемая мембрана, контролирующая
высвобождение ЕЕ и норэлгестромина через кожу;
•прилипающая внутренняя поверхность, с помощью
которой пластырь удерживается на коже
максимальные уровни обоих компонентов достигаются примерно через
48 часов, устойчивые уровни — в течение 2 недель после нанесения
В качестве пенетратора в пластыре «Евра» используется адгезивная смесь
из полиизобутилена и полибутена 6:4

5. Норэлгестромин

высокоселективный гестаген, биологически
активный метаболит норгестимата
обладает высокой гестагенной активностью
не противодействует повышению уровня ГСПС,
вызванного этинилэстрадиолом
связывание с белками плазмы норелгестромина
составляет 99%
связывается с альбумином, но не с глобулином,
связывающим половые гормоны
Сквозь кожу. Преимущества и особенности трансдермальной гормональной контрацепции : Информационный бюллетень / В.Н. Касян, М.А. Мартынова. — М. : Редакция
журнала StatusPraesens, 2023. — 16 с.
Инструкция по медицинскому применениюлекарственного препарата Евра® Регистрационный номер – П N016120/01

6. Правила использования пластыря

7. Места наклеивания пластыря

8.

Клинические исследования (n=3 319)
4,00%
При отклеивании пластыря рекомендуется
его заново приклеить, в случае неудачи —
использовать новый пластырь
Важно знать, что при полном отклеивании
пластыря защита от беременности
сохраняется в течение 48 часов без
использования каких-либо методов
контрацепции
При раздражении кожи рекомендуется
снять пластырь и приклеить новый
на другое место
2,90%
3,00%
2,00%
1,80%
2,60%
1,70%
1,00%
0,00%
Частота преждевременной замены
пластыря
Полное отторжение
03
Частичное отторжение
Замена из-за повышенной температуры
Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА "ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология" №1. 2008

9.

Высокий уровень удовлетворенности Евра
Уровень предпочтений
Результаты европейского многонационального
6-месячного исследования показали, что:
• женщины были очень довольны
трансдермальной контрацепцией и предпочли
эту форму планирования
семьи своему предыдущему методу
80
60
40
20
0
• трансдермальная контрацепция представляет
собой ценное дополнение к вариантам
контрацепции, которая обеспечивает высокую
эффективность метода
Оральные контрацептивы (n=325)
Не оральные контрацептивы (n=15)
Другие (n=17)
Барьерный метод (включая спермициды) (n=124)
Внутриматочный метод (n=10)
Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА "ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология" №1. 2008

10.

Эволюция КОК (1950–2020)
Эстеретта- вершина эволюции КОК
•Появление двухфазных
и трехфазных КОК
Первый КОК
Эновид
Появление КОК
с дроспиреноном
E4/ДРСП
•Доказаны онкопротективные
эффекты КОК
ЕЕ/Е2/E
ЕЕ
1960
1970
1980
1990
2000
•Снижение
концентрации ЭЭ в КОК
•Новые гестагены
(дезогестрел и гестоден)
•Синтез левоноргестрела
•Снижение дозы
эстрогенов
2010
Е4
2021
Появление КОК
с биоидентичными
эстрогенами

11.

Инновационный контрацептив
с натуральный селективным
эстрогеном и дроспиреноном
Состав:
Эстетрол 15 мг +
Дроспиренон 3 мг
КОНТРАЦЕПЦИЯ ВЫСШЕГО
ПИЛОТАЖА
Режим приема:
24+4

12. Четвертый не лишний

Четыре гидроксильные группы эстетрола
обеспечивают уникальный
фармакологический профиль
Е1
Эстрон
• Самая высокая биодоступность среди всех
эстрогенов (70-90%)
• Самый длительный период полувыведения
среди всех эстрогенов (24-28 часов)
• Не связывается с ГСПС, более 50%
свободная фракция
• Нет активных и канцерогенных
метаболитов
• Метаболизм эстетрола происходит
без участия цитохрома Р450
Е2
Эстрадиол
Е3
Эстриол
Е4
Эстетрол
1. Coelingh Bennink H.J., Verhoeven C., Zimmerman Y., Visser M., Foidart J.M., Gemzell-Danielsson K. Pharmacokinetics of the fetal estrogen estetrol in a multiple-rising-dose study in postmenopausal women. Climacteric 2017; 20(3): 285–289 [Phase 1b, PR3054, PK effects, postmenopausal]. 2. Data on file. Clinical Study
Report MIT-Es0001-C105 (QCL114621). An open-label, single dose study designed to assess the mass balance recovery, metabolite profiles and metabolite identification of [14C]-estetrol in healthy female volunteers. Document date 20 Jul 2016. 3. Data on file. Clinical Study Report Es0001-C101. A study to characterize the
effect of food on the bioavailability of 15 mg estetrol/3 mg drospirenone tablets in healthy female volunteers. Document date 03 March 2016 (Erratum 01 February 2017). 4. Data on file. Clinical Study Report MIT-Es0001-C110. An Open-Label, Two-Center, Two-Way Cross-Over Study to Determine the Effect of Multiple Doses
of Valproic Acid on the Pharmacokinetics and Safety of a Single Oral Dose of Estetrol/Drospirenone in Healthy Female Subjects. Document date 02 October 2019 (ver. 1.0) 5. Visser M, Foidart J-M, Coelingh Bennink HJT. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric.
2008; 11 Suppl 1: 64–68.

13. ЭСТЕТРОЛ инновационный селективный эстроген в составе КОК

Е4 - это эстроген, обладающий уникальным
профилем активации ERα1-3
Е4 - первый натуральный эстроген с
селективным действием на ткани (Natural
Estrogen with Selective action in
Tissues/NEST)4
Е4 - агонист ядерных рецепторов и
антагонист мембранных рецепторов альфа
В присутствии эстрадиола Е4 реализует
антипролиферативный эффект в отношении
клеток молочной железы
1. Abot, A.; Fontaine, C.; Buscato, M.; Solinhac, R.; Flouriot, G.; Fabre, A.; Drougard, A.; Rajan, S.; Laine, M.; Milon, A.; et al. The uterine and vascular actions of estetrol delineate a distinctive
profile of estrogen receptor α modulation, uncoupling nuclear and membrane activation. EMBO Mol. Med. 2014, 6, 1328–1346
2. Valéra, M.C.; Noirrit-Esclassan, E.; Dupuis, M.; Fontaine, C.; Lenfant, F.; Briaux, A.; Cabou, C.; Garcia, C.; Lairez, O.; Foidart, J.M.; et al. Effect of estetrol, a selective nuclear estrogen
receptor modulator, in mouse models of arterial and venous thrombosis. Mol. Cell. Endocrinol. 2018, 477, 132–139
3. Benoit, T.; Valera, M.C.; Fontaine, C.; Buscato, M.; Lenfant, F.; Raymond-Letron, I.; Tremollieres, F.; Soulie, M.; Foidart, J.M.; Game, X.; et al. Estetrol, a Fetal Selective Estrogen Receptor
Modulator, Acts on the Vagina of Mice through Nuclear Estrogen Receptor α Activation. Am. J. Pathol. 2017, 187, 2499–2507
4. Foidart, J.M.; Gaspard, U.; Pequeux, C.; Jost, M.; Gordenne, V.; Tskitishvili, E.; Gallez, A.; Valera, M.C.; Gourdy, P.; Fontaine, C.; et al. Unique Vascular Benefits of Estetrol, a Native Fetal
Estrogen with Specific Actions in Tissues (NEST). In Sex Steroids’ Effects on Brain, Heart and Vessels; Springer: Cham, Switzerland, 2019; pp. 169–195
АКТИВИРУЕТ
ЯДЕРНЫЕ Erα (АГОНИСТ)
Обеспечивает полезную
эстрогенную активность:
•во влагалище
•в эндометрии
•в костной ткани
•в сердечно-сосудистой системе
БЛОКИРУЕТ МЕМБРАННЫЕ Erα
(АНТАГОНИСТ)
Нейтральное влияние Е4 на печень
по сравнению с другими эстрогенами
Нейтральное влияние Е4 на
нормальные клетки молочной железы
Е4 активирует апоптоз в
злокачественных клетках молочной
железы

14. Уникальность Эстетрола (Э4)

Эстетрол (Э4)
Нет канцерогенных
метаболитов
В отличие от E2,
Эстетрол ‒ это конечный
продукт стероидного
метаболизма и не
превращается обратно в
эстрон, эстрон-сульфат,
эстрадиол или эстриол
У эстетрола нет метаболитов с канцерогенными
свойствами в отличие от других эстрогенов
Нет клинически
значимых
лекарственных
взаимодействий
Минимальное ингибирование
(CYP3A4, UGT1A9, UGT2B7)
Эстетрол – конечный
продукт печеночного
метаболизма
В отличие от E2 и ЕЕ,
Эстетрол не метаболизируется
основными ферментами цитохрома Р450
и не ингибирует эти ферменты

15. Эстеретта обеспечивает отличный контроль цикла

Среднее число дней с
незапланированными
кровотечениями/выделениями
в цикле лечения 6
Период
полувыведения
24-28 часов
ЭСТЕТРОЛ
(Е4)
Нет
связи
с ГСПС
Среднее число дней
Биодоступность
70-90%
4
3
2
1
0
2,9
1,3
Эстеретта
(N=79)
Клайра
(N=78)
Эстетрол обладает уникальной фармакодинамикой
Среднее число дней незапланированных дней
кровотечений/выделений минимально на Эстеретте
Apter D et al., Bleeding pattern and cycle control with estetrol-containing combined oral contraceptives: results from a phase II, randomised, dose-finding study (FIESTA). Contraception 2016;94(4):366-73 [Phase 2b,
ES-C02, FIESTA, clinical results]

16.

Эстеретта® оказывает благоприятное действие
на гомеостаз солей и воды
Отсутствие стимуляции синтеза
ангиотензиногена на фоне
применения Е4/ДРСП снижает
риск задержки жидкости,
повышения массы тела и
артериального давления.

17. Эстетрол оказывает незначительный эффект или вообще не оказывает никакого эффекта…1-5

• на синтез ГСПГ
• на продукцию ангиотензиногена и
кортизола
• на гемостаз (факторы свертывания
крови, вырабатываемые в печени)
• на метаболические параметры
(липидный и углеводный обмены)1
1.
2.
3.
4.
5.
Gerard C & Foidart JM. Drugs in R&D 2023; 23: 77–92.
Klipping C et al. Contraception 2021; 103: 213–221.
Stanczyk FZ et al. Contraception 2013; 87: 706–727.
Douxfils J et al. Contraception 2020; 102: 396–402
Morimont L et al. Front Endocrinol (Lausanne) 2021; 12: 769187.):945-54.
Е4 — эстетрол
ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны

18. При разработке гормональных контрацептивов Комитет по лекарственным средствам ЕМА рекомендует проводить оценку резистентности к

активированному
протеину С и уровня ГСПС25
Анализ резистентности к активированному протеину С (АРС)
является чувствительным и проверенным тестом золотого
стандарта, используемым в качестве меры риска ВТЭ при
приеме КОК.
ГСПС – маркер эстрогенности (суммарное влияние как
эстрогена, так и гестагена на риск развития ВТЭ).
Уровень ГСПС важно оценивать наряду с панелью параметров
гемостаза для оценки риска ВТЭ новых гормональных
контрацептивов.
European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Guideline on clinical investigation of steroid contraceptives in women.
EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1. July 2005. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/clinical-investigation-steroid-contraceptives-women

19.

Оригинальный гормональный контрацептив с
натуральным селективным эстрогеном и
дроспиреноном
Контрацептивная эффективность 99,8%
(ИП 0,23) и восстановление овуляции в
первом цикле у 97% женщин*
Оптимальный контроль цикла*
Хорошая переносимость
Эстеретта®
Минимальное влияние на
прокоагуляционную активность*
Эстеретта® не влияет на липидный профиль
и углеводный обмен*
* Общая характеристика лекарственного препарата Эстеретта®.

20.

Эстеретта – обширная убедительная
доказательная база
Надежный контрацептивный эффект
FREEDOM (III фаза более 3500 пациенток)
Подавление овуляции,
фолликулогенеза (шкала Хугленда)
DINOX (II фаза 109 пациенток);
Es0001 C202 (II фаза 82 пациентки)
Быстрое восстановление
фертильности
Es0001 C202 (II фаза 82 пациентки))
Контроль МЦ
FIESTA (II фаза 389 пациенток);
FREEDOM (III фаза более 3500
пациенток
Отсутствие негативных изменений
эндометрия
FREEDOM (III фаза 108 пациенток);
Es0001 C202 (II фаза 82 пациентки)
Хорошая переносимость
и безопасность
Положительное влияние
на самочувствие, настроение
Высокая приверженность
FIESTA (II фаза 389 пациенток);
FREEDOM (III фаза более 3500
пациенток)
Положительное (нейтральное)
влияние на либидо
Отсутствие прибавки массы тела
FIESTA (II фаза 389 пациенток)
Метаболическая нейтральность
Отсутствие изменений эндокринной
системы
Es0001_C201 (II фаза 98 пациенток);
DINOX (II фаза 109 пациенток)
Min.влияние на печень
Min.влияние на систему гемостаза
DINOX (II фаза 109 пациенток);
Es0001_C201 (II фаза 98 пациенток);
Min.выраженность лекарственных
взаимодействий
С110 (I фаза, 24 пациентки)
Безопасность в отношении сердечнососудистой системы
C103, С106 (I фаза, 119 пациенток)
Положительное эстрогенное
влияние на костную ткань
DINOX (II фаза 109 пациенток)

21.

Эстеретта – план проведенных
клинических исследований
2016
К1
Влияние
пищи на
Е4/ДРСП
Es0001-C101
Баланс массы
14C-Е4 15 мг
MIT-Es0001C105
К3
2017
2018
П2
К1
ФК Е4/ДРСП
+ предварительная
оценка влияния на QT
MIT-Es0001-C103
ФК Е4 как
монопрепарата
MIT-Es0001-C102
Исследование
влияния на
гемостаз
MIT-Es0001C201
2020
2019
К2
К3
К4
Функция
яичников
MIT-Es0001C202
Опорное
исследование
III фазы
в ЕС/РФ
MIT-Es0001C301
ФК в этнических
группах
MIT-Es0001-C109
К1
К2
II фаза
III фаза
1.
Visser M, Coelingh Bennink HJ. Gynécol Obstét 2011;14:427–32
2.
Mawet M, et al. Eur J Cont Reprod Health Care 2015;20:463–75
3.
Duijkers I, et al. Eur J Cont Reprod Health Care 2015;20:476–89
4.
Kluft K, et al. Contraception 2017;95:140–47
5.
Apter D, et al. Contraception 2016;9:366–74
6.
Apter D, et al. Eur J Cont Reprod Health Care 2017;22:260–67
*Дополнительное исследование только для регистрации в США, завершение исследования 12.2023
К4
К1
Исследование ЛВ
MIT-Es0001C110
Исследование
tQT
MIT-Es0001C106
Опорное
исследование
III фазы
в США/Канаде
MIT-Es0001C302
ФК*
Сравнение с
ЕЕ/ДРСП
QT - интервал QT на электрокардиограмме; ДРСП - дроспиренон; ЛВ - лекарственные взаимодействия; ФК - фармакокинетика; Е4 - эстетрол; ЕЕ - этинилэстрадиол
I фаза
К3
Педиатрическая
* популяция
MIT-Es0001C303

22.

Показания: плановая контрацепция для всех
женщин, нуждающихся в контрацептивной защите

23.

Приемлемый метод контрацепции
Приемлемый метод
контрацепции
подразумевает,
что польза в
значительной степени
превосходит риск от
его использования
Оценить приемлемость выбранного
метода можно с помощью
Национальных медицинских критериев
приемлемости методов контрацепции,
2023 год
(т.е. исключить противопоказания)
Данный документ размещен
на сайте РОАГ, а также на сайте
www.GуnecologyClub.ru
QR-код на www.GуnecologyClub.ru
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) 39
Контрацептивная трансдермальная система (ТС) 42
РОАГ – российское общество акушеров-гинекологов
НАЦИОНАЛЬНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ МЕТОДОВ КОНТРАЦЕПЦИИ Адаптированный документ «Медицинские критерии приемлемости использования методов
контрацепции ВОЗ, 5 издание, 2015» Москва 2023, доступно по ссылке Представляем Национальные критерии приемлемости контрацепции 2023 (roag-portal.ru)
23

24. Благодарю за внимание!