Врожденный иммунитет

1.

Врожденный
иммунитет

2.

• Способы защиты сформировались
эволюционно
• Эволюция защиты всегда параллельна
с эволюцией жизни
• Основная задача – сохранить организм
Наиболее древние способы:
антимикробные пептиды
рецепторы узнавания чужого
система комплемента и др.

3. Факторы, препятствующие проникновению инфекцинных агентов в организм

• Неповрежденные кожные покровы, слизистые
оболочки, ткани зуба (механические барьеры)
• Слизь, сурфактант
• Реснички бронхиального дерева
• Секреты кожи, слизистых оболочек, желез:
органические кислоты, перекиси, желчь,
спермидин…
• Низкая рН желудочного сока, влагалищной слизи,
мочи
• Физиологические функции (чихание, кашель,
рвота, диарея)
• Нормальная микрофлора

4. ИММУНИТЕТ

- совокупность биологических
механизмов,
направленных на защиту
организма от живых тел и веществ,
несущих признаки генетически
чужеродной информации, и
сохранение постоянства
внутренней среды организма
(гомеостаза).

5.

Задачи иммунной системы
-Защита от инфекционных агентов
(микробов, их токсинов)
-Защита от злокачественных клеток
-Удаление отмерших
(стареющих) клеток
- Контроль за эмриогенезом

6.

Иммунитет
Врожденный
Адаптивный

7. Признаки врожденного и приобретенного иммунитета

Признак
Врожденный
Приобретенный
Наследование
Наследуется
Не наследуется
Распознавание патогена
Через PAMP, принцип
Через МНС, принцип
распознавания «безусловно распознавания «чужое в
чужое»
контексте своего»
Время формирования
До внедрения патогена
В ответ на поступление антигена
Распознавание и
элиминация патогена
Быстрая реакция: минуты,
часы
Через несколько дней (месяцев,
лет)
Предварительная
стимуляция
Характеристика
таксона
Не требуется
Только после стимуляции
антигеном
Иммунитет видовой
Индивидуальный

8. Признаки врожденного и приобретенного иммунитета

Признак
Врожденный
Приобретенный
Эффекторные
клетки
Моноциты, макрофаги, ДК,
гранулоциты (нейтрофилы,
эозинофилы, базофилы), ТК; NK
Т-лимфоциты,
В-лимфоциты
Клоны клеток
На чужеродный агент не
образуются клоны клеток
Образуются
специализированные клоны
клеток
Иммунологическая
память
Повторное
поступление
патогена
Не формируется
Формируется
Не влияет на характер иммунного
ответа
Иммунный ответ более
быстрый и интенсивный

9. Чужеродные агенты, распознаваемые иммунной системой

«Образы патогенности» РАМР – патоген ассоциированные
молекулярные паттерны – группы молекул, характерные
для патогенов
Антигены – высокомолекулярные соединения, способные
специфически стимулировать иммунокомпетентные
клетки
«Стрессорные» молекулы - собственные молекулы
организма, сигнализирующие преимущественно об
опасности эндогенного происхождения: инфицировании
клеток организма вирусами, простейшими,
злокачественной трансформации клеток. (NK-клетки)

10. PAMP – pathogen associated molecular patterns - консервативные группы молекул чужеродных агентов, характерные для патогенов.

Обозначены как
«образы патогенности».
Pattern (англ.) - образ.
Отсутствуют в макроорганизме.

11. Основные свойства РАМР

Чужеродность (отличаются от
макроорганизма)
Консервативность (относительно
постоянны, редко подвергаются
мутагенезу)
Общие для разных
микроорганизмов
Связь с патогенностью
микроорганизмов

12. Паттерн-распознающие рецепторы (ПРР)

Мембраносвязанные ПРР
•Toll-подобные рецепторы
TLR-1 – TLR-11
Мембрано-связанные
лектиновые рецепторы Стипа
•Маннозосвязывающий
рецептор (MR)
•Лангерин (CD207)
•Dectin-1,2
•Липопротеины и липотейхоевые
•Липополисахариды
•Флагеллин
•Одноцепочечная РНК вирусов
• -глюканы и гликопротеины грибов
•Пептидогликан

13. Паттерн-распознающие рецепторы (ПРР)

Цитоплазматические ПРР
•NOD1 – NOD4,
•NALP1 – NALP14,
•RIG-1
•Мурамилдипептид Г+ бактерий
Бактериальная РНК
•Флагеллин и др.

14. Паттерн-распознающие рецепторы (ПРР)

Секретируемые ПРР
•Коллектины (сурфактантные белки А и D, C1q, MBL),
•Фиколины (H-,L-,M-),
•Пентраксины (С-реактивный белок, амилоид Р, РТХЗ
ЛПС
Капсульные полисахариды
N-ацетилглюкозамин

15.

Нобелевская премия по физиологии и медицине
2011 года
за открытие активации врожденного иммунитета
Брюс А. Бётлер
Жюль А. Хоффман

16.

17.

18. Клетки врожденного иммунитета

Миелоидные: моноциты, макрофаги,
дендритные клетки (ДК);
гранулоциты… и тучные клетки (ТК)
Лимфоидные: естественные киллеры (NK) и
лимфокин активированные клетки (ЛАК),
NKT, γδ Т-лимфоциты, В-лимфоциты 1 типа

19. Ф А Г О Ц И Т Ы

ФАГОЦИТЫ
МОНОНУКЛЕАРНЫЕ
ФАГОЦИТЫ
ГРАНУЛОЦИТЫ
МОНОЦИТЫ
МАКРОФАГИ
1. ПОДВИЖНЫЕ
2. РЕЗИДЕНТНЫЕ
клетки Купфера в печени
альвеолярные макрофаги
перитонеальные макрофаги
макрофаги лимфоидных
органов
клетки микроглии
мезангиальные
клетки почек
гистиоциты
остеокласты
5-10%
НЕЙТРОФИЛЫ
(60-70%)
ЭОЗИНОФИЛЫ
(0,5-2%)
БАЗОФИЛЫ
(0,5%)
дендритные
клетки 0,5%

20.

Моноциты
В крови 5-10%,
находятся до 4 суток →
тканевые макрофаги живут до 20-40 дней
(годы)

21. Функции макрофагов

Фагоцитоз многократный (мусорщик, защитная)
Секреторная:
цитокины (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, CSF,
хемокины; ИФН; эйкозаноиды; )
ферменты
компоненты системы комплемента
антимикробные факторы (> 60)
Внеклеточный цитолиз
Контактный цитолиз
Регуляция иммунного ответа
Являются антиген презентирующими клетками (АПК)

22. Нейтрофилы – профессиональные фагоциты. В крови 7-10 часов → в органы. живут 3-5 суток. Первыми мигрируют в очаг воспаления –

быстрый фагоцитоз.
Однократный фагоцитоз.
Гранулы и секреты:
лизоцим, лактоферрин, фосфолипазы,
миелопероксидаза, дефензины,
кателицидины, активные формы кислорода…
Не способны презентировать антиген

23. Эозинофилы В крови 0,5-2%, меньше суток → в ткани – 10-12 дней Внеклеточный цитолиз простейших, гельминтов - защита от

многоклеточных паразитов
Гранулы и секреты:
главный щелочной белок,
катионный белок, пероксидаза,
миелопероксидаза, нейротоксин; активные формы
кислорода;
эйкозаноиды, цитокины.
2.Фагоцитоз мало выражен
3.Активация тучных клеток, базофилов (аллергические
реакции)

24.

Базофилы
Могут мигрировать
Реагируют на повреждение
и воспаление
Эффекторные клетки ГНТ
Защита от многоклеточных паразитов
Гранулы и секреты: гистамин, хондроитин S,
пероксидаза, протеиназы; эйкозаноиды,
цитокины
Тучные клетки – в подслизистом слое,
дерме, серозных оболочках, миндалинах

25.

Дендритные клетки
Ральф М. Стайнман
Нобелевская премия по физиологии и медицине
2011 года
о значимости дендритных клеток

26. Дендритные клетки – профессиональные АПК

Крупные 15-20 мкм, ветвистые с многочисленными
отростками (dendron – греч. дерево).
Чаще миелоидного происхождения (есть
плазмоцитоидные)
В крови – 0,5%.
Больше в барьерных тканях (Лангерганса кожи,
интердигитальные лимфоузлов, тимуса, лимфоидных
фолликулов, слизистых…)
Долгоживущие
Активные фагоциты: фагоцитируют, перерабатывают,
сохраняют антиген и представляют антиген →
стимулируют адаптивный ответ

27.

Дендритные клетки
1 стадия – незрелые
Захват чужеродной частицы – фагоцитоз за счет образов
патогенности
Процессинг
Миграция в лимфоидные органы
Продукция ИЛ1, ИЛ12, ФНО-α, ИФН-α
2 стадия – зрелые
Не захватывает чужеродную частицу
Презентирует антиген
Экспрессирует рецепторы для межклеточной
кооперации
Включает в работу Т-хелперы

28. Фагоцитоз

-
процесс активного поглощения
и переваривания чужеродных
клеток и веществ
специализированными
клетками макроорганизма

29.

Нобелевская
премия по
физиологии и
медицине
1908 года
Илья Ильич Мечников (1845-1916)

30.

31. Стадии фагоцитоза

1. Хемотаксис – направленное движение
фагоцитов к фагоцитируемому объекту
- по градиенту химических факторов
- хемотаксины - выделяются в основном
макрофагами: хемокины, цитокины,
компоненты системы комплемента,
тромбин, фибрин, СРБ, эйкозаноиды….
- хемоаттрактанты выделяются микробными
клетками и фагоцитами
- работа актина и миозина в цитоскелете
(раньше всех реагируют нейтрофилы – 15
мкм/мин)

32.

2. Адгезия (прилипание) фагоцитов к объекту
фагоцитоза
- рецепторы мишени – молекулы микроба или
связавшиеся с микробом опсонины (IgM, IgG,
C3b; белки острой фазы (БОФ)); у старых клеток
– концевые полисахаридные группы
(Опсонизация – усиление фагоцитоза с помощью посредников,
рецепторы к которым есть на фагоцитах)
-
рецепторы фагоцита:
маннозосвязывающие белки
селектины (начало адгезии – 3 вида: P, E, L)
интегрины (прочное прикрепление – 24 вида)
представители субсемейства
иммуноглобулинов
рецепторы для опсонинов: Fc-для антител, к
С3b и др.

33.

3. Активация мембраны фагоцита с
образованием фагоцитарной чаши
4. Эндоцитоз – процесс захвата и
поглощения
5. Образование фагосомы
6. Образование фаголизосомы
7. Внутриклеточный киллинг и расщепление
(гранулы у гранулоцитов, лизосомы у макрофагов)

34.

-
Механизмы внутриклеточного
переваривания
кислород–зависимые (активные формы О):
О2 -, Н2О2, ОН-, 1О2 (синглетный кислород),
О3 ; ОСl- (галоидные производные); NO
- кислород-независимые:
ферменты лизосом
V-АТФаза (рН 4,5-5),
бактерицидные
пептиды (дефензины, кателицидины),
катионные белки (лактоферрин, лизоцим,
BPI-белки), миелопероксидаза, протеиназы

35.

8. Экзоцитоз - выброс продуктов
деградации (гранулоциты) и
презентация чужеродного пептида
(макрофаги и ДК)

36. Причины незавершенного фагоцитоза

Капсула и белки клеточной стенки нарушение поглощения (B. anthracis, S. pneumoniae)
Блокада слияния фаго- и лизосомы
(M. tuberculosis)
Устойчивость к лизосомальным ферментам
(N. gonorrhoeae)
Способность покидать фагосому (риккетсии)

37.

NK - клетки
Появляются раньше Т и В-лимфоцитов (8 нед гестации)
Созреванию способствует ИЛ-15
Число NK в крови 5-20%, в селезенке и
лимфоузлах 2,5-5%, содержатся в печени,
эндометрии, плаценте, легких, кишечнике, коже
Цитотоксическое действие:
перфорины – поры в мембране мишени
гранзимы – активируют эндонуклеазы,
гранулизины – нарушают проницаемость мембран
митохондрий…
деградация НК…

38. Функции NK

- Цитотоксическая активность в отношении
измененных клеток: опухолевых и
инфицированных вирусами и простейшими
(без предварительной сенсибилизации)
- Секреторная, регуляторная – продукция
цитокинов: ИФНγ,α,β; ФНОα,β; CSF, ИЛ-1, ИЛ10, хемокины
- Активация фагоцитоза

39.

LAK-клетки –
лимфокин-активированные
киллеры.
Активация ИЛ-2 приводит к более выраженной
цитотоксичности и действию на более широкий
спектр клеток-мишеней, в том числе на
опухолевые.
NKT
– имеют маркеры NK и Т-лимфоцитов, совмещают
функции.

40. Гуморальные факторы врожденного иммунитета (связаны с клеточным механизмом)

- Система комплемента
- Белки острой фазы
- Биогенные амины
- Липидные медиаторы, эйкозаноиды
- Антимикробные пептиды
- Катионные белки
- Цитокины
- Интерфероны

41.

Система комплемента
(лат. complementum — дополнение)
Эволюционно древняя
Многокомпонентная (9 основных белков),
синтезируются в основном в печени
В крови теплокровных животных
Исходно не активна, имеет каскадный механизм
активации

42. Пути активации комплемента

43. Эффекты системы комплемента

• Цитолиз клеток-мишеней
• Активация лейкоцитов, хемотаксис
(С3а, С4а, С5а)
• Опсонизация клеток-мишений(С3b)
• Дегрануляция тучных клеток (С3а, С5а),
участие в воспалении, ГНТ
• Повышение сосудистой проницаемости
• Взаимодействие и активация Т- и Влимфоцитов – участие в кооперации

44. Белки острой фазы воспаления (группы протеинов, синтезируемые гепатоцитами, котоорые узнают и связываются с образами

патогенности, активируют фагоциты)
Пентраксины (СРБ, сывороточный амилоид А) –
появляются в 1-3 сутки воспаления, концентрация
возрастает до 4-х порядков
Транспортные белки (маннозосвязывающий белок,
гаптоглобин, церулоплазмин) - переносят метаболиты,
ионы металлов…
Протеазы (гранзимы, трипсиноген, эластаза,
металлопротеазы) – образование медиаторов воспаления
и киллерной активности
Факторы свертывания крови (фибриноген, протромбин)

45. Биогенные амины

Гистамин, серотонин
-
в гранулах тучных клеток
-
ГНТ, повышение сосудистой проницаемости, воспаление
Липидные медиаторы –
воспаление и аллергические реакции
Эйкозаноиды - продукты арахидоновой кислоты
(простагландины – расширяют сосуды и снижают активность
макрофагов, лейкотриены – активируют макрофаги; тромбоксан;
липоксины – образуются при активации эндотелиальных и тучных
клеток, фагоцитов, но подавляют хемотаксис)

46. Цитокины (белки, продуцируемые кроветворными и иммунными клетками, опосредующие межклеточную кооперацию, регулирующие

кроветворение, гомеостаз. В норме в малой концентрации в
сыворотке, при стимуляции – резко возрастают и обусловливают
эффект. Взаимосвязаны и взаимодействуют – «цитокиновая сеть»)
- Интерлейкины (IL) – более 30
- Колониестимулирующий фактор (CSF)
- Фактор некроза опухолей (TNF)
- Хемокины
- Интерфероны (IFN)
Наиболее активные продуценты цитокинов: миелоидые клетки:
моноциты, макрофаги; дендритные клетки; лимфоидные: Т –
хелперы.

47. Цитокины - ключевые гуморальные факторы воспаления

1. Провоспалительные цитокины:
ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-17, ИЛ-18
Усиливают
миграцию лейкоцитов из кровяного русла в очаг воспаления;
кислородный метаболизм;
выработку бактерицидных пептидов;
дегрануляцию нейтрофилов;
продукцию БОФ;
рост и дифференцировку миелоидных клеток: моноцитов,
макрофагов, гранулоцитов.

48.

2. Хемокины α (ИЛ-8), β, γ, δ
– короткие цепи 8-12 кД – провоспалительные активируют и привлекают клетки
3. Колониестимулирующие факторы
GM-CSF, M-CSF, G-CSF (гемопоэтины) –
поддерживают рост и активируют зрелые клетки,
являются продуктами макрофагов, стромальных
клеток

49. Антимикробные пептиды

Дефензины, кателицидины, гистатины – 18-50 остатков
аминокислот.
Содержатся в гранулах и лизосомах фагоцитов, в
эпителиальных клетках. Освобождаются при
дегрануляции и секреции.
Действие:
1. Микробоцидное. Встраиваются в клеточную стенку
бактерий, образуют порообразные разрывы – цитолиз.
Проникая внутрь клеток, связываются с ДНК, РНК;
нарушают синтез белка.
2. Активация фагоцитоза (хемотаксис, киллинг)
3. Дегрануляция ТК
4. Иммуномодулирующее (усиливают синтез IgG)

50. Катионные белки

Лизоцим
• ферментативно активен,
• синтезируется эпителиальными и иммунными клетками,
• гидролиз связей в полисахаридных цепях пептидогликана.
Лактоферрин, BPI-протеины
• конкурентные
• лактоферрин образует комплексы с ионами железа, конкурирует
с бактериям - обладает бактериостатическим действием.
• BPI-протеины проявляют сродство к ЛПС, блокируют его
активность, повышают проницаемость клеточной стенки
бактерий.

51.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ – ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКИ ДРЕВНЯЯ СИСТЕМА, НАПРАВЛЕННАЯ
НА РАЗРУШЕНИЕ И УДАЛЕНИЕ ОПАСНЫХ АГЕНТОВ
ИЛИ НА ОГРАНИЧЕНИЕ И ЗАМЕДЛЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИХ С МАКРООРГАНИЗМОМ
ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ ЧАЩЕ МИЕЛОИДНОГО РЯДА И НЕКОТОРЫЕ – ЛИМФОИДНОГО
БОЛЬШИНСТВО РЕАКЦИЙ СВЯЗАНЫ С ВОСПАЛЕНИЕМ
ЧУЖЕРОДНЫЕ АГЕНТЫ РАСПОЗНАЮТСЯ КАК МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГРУППЫ, ХАРАКТЕРНЫЕ
ДЛЯ ПАТОГЕНОВ
РЕЦЕПТОРЫ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАНЫ
ГЛАВНЫЙ МЕХАНИЗМ – ФАГОЦИТОЗ
В ИНТЕГРАЦИИ ОСНОВНАЯ РОЛЬ ПРИНАДЛЕЖИТ МЕЖКЛЕТОЧНЫМ МЕДИАТОРАМ
РЕЗУЛЬТАТ – АКТИВАЦИЯ АДАПТИВНОГО ОТВЕТА

52.

Спасибо за внимание!