Физиология стволовых клеток. Врожденный иммунитет и факторы естественной защиты организма

1.

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ДРУЖБЫ НАРОДОВ
имени Патриса Лумумбы
ФИЗИОЛОГИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ И ФАКТОРЫ
ЕСТЕСТВЕННОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА
кафедра иммунологии
Е.А. ЛЕВКОВА

2.

ФИЗИОЛОГИЯ
СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

3.

4.

5.

В 1999 году журнал Science признал открытие
стволовых клеток третьим по значимости
событием в биологии после расшифровки
двойной спирали ДНК и программы «Геном
человека»

6.

ЧТО ТАКОЕ СТВОЛОВАЯ КЛЕТКА?
- это НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ (НЕЗРЕЛЫЕ) КЛЕТКИ
многих видов многоклеточных организмов, не имеющие
специализации, но которые:
o способны самообновляться/самопроизводиться;
o посредством митоза и дифференцировки превращаться
в специализированные клетки различных органов и
тканей.

7.

СОСТАВ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ
КОСТНОГО МОЗГА
ГЕМАПОЭТИЧЕСКИЕ
– предшественники клеток крови
ТКАНЕВЫЕ
– предшественники только одного вида
клеток
СТРОМАЛЬНЫЕ
– предшественники всех
клеток организма

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

ШИНЬЯ ЯМАНАКА родился в 1962 году в Японии-профессор Киотского
университета,
Центра
исследований
и
применения
индуцированных
плюрипотентных стволовых клеток
СЭР ДЖОН ГЕРДОН родился в 1933 году в Великобритании-профессор
Кембриджского университета и Института Гурдона

19.

В 1998 году американцам Джону Герхарту и Джеймсу Томпсону впервые удалось получить и
нарастить культуры эмбриональных стволовых клеток, способных развиваться в
различные зрелые клетки и органы.
Клонирование – точное воспроизведение того или иного живого объекта в каком-то
количестве копий. Для получения клона можно использовать ядра стволовых
эмбриональных клеток от какого-нибудь раннего эмбриона, которые еще не очень
специализировались. Ядра пересаживают в яйцеклетки, из которых удалено собственное
ядро, и они, развиваясь в новые организмы, могут образовать клон генетически
идентичных животных.
Случаи «естественного» клонирования широко известны у человека – это однояйцевые близнецы,
возникающие благодаря естественному разделению оплодотворенной яйцеклетки на две
самостоятельно развивающиеся зародышевые клетки.

20.

Использование эмбрионов для получения стволовых клеток сопряжено с
этическими проблемами. Долгое время казалось, что обойти их невозможно,
поскольку не было способа повернуть вспять «биологические часы» и вернуть
специализированные клетки в их «юность».
Тем сенсационней стали результаты группы Яманаки, разработавшей метод
получения стволовых клеток человека из неэмбриональных, а именно iPSиндуцированных плюрипотентных стволовых клеток.
Ученым удалось с помощью генетических манипуляций «перепрограммировать»
клетки, которые уже «получили» определенную специализацию в организме.

21.

22.

23.

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
И ФАКТОРЫ ЕСТЕСТВЕННОЙ
ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА

24.

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
Первая линия защиты, быстродействующая с помощью
предсуществующих иммунных механизмов защиты

25. Функции врожденного иммунитета

Распознавание патогенов
Элиминация патогенов из организма
Формирование толерантности
к комменсалам
Инициация адаптивного иммунитета
участие в развитии патологических процессов (хронического воспаления , аллергии
и др.)

26. Система врожденного иммунитета (innate immunity) представляет первую линию защиты от патогенов!

Врожденный
иммунитет
Клетки-эффекторы
Секреторные компоненты
Моноциты/макрофаги,
дендритные клетки,
нейтрофилы,
гранулоциты, NK-клетки,
NKT,
тучные клетки, Тклетки
Комплемент,
противомикробные пептиды,
провоспалительные
цитокины, интерфероны 1
типа, белки острой фазы,
белки теплового шока и др.

27. Клетки врожденной иммунной системы

• - не создают клонов себе подобных.
• - не подвергаются негативной и позитивной селекции,
• их действие проявляется в реакциях фагоцитоза,
цитолиза, в том числе бактериолиза, нейтрализации,
выработки
цитокинов и других.

28.

ОСОБЕННОСТИ ФАКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА:
Распознает опасность и действует быстро
Механизмы отличаются от приобретенного
(адаптивного) иммунитета

29.

Обозначения: PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) - молекулярные структуры
микроорганизмов, HSP (Heat Shock Proteins) - белки теплового шока, TLR (Toll-Like
Receptors), NLR (NOD-Like Receptors) – паттерн-распознающие рецепторы, RLR (RIG-Like
Receptors) - клеточные рецепторы

30.

КЛАССИФИКАЦИЯ РЕАКЦИЙ
ВРОЖДЕННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
ТКАНЕВОЙ УРОВЕНЬ
БАРЬЕРНЫЕ
ФУНКЦИИ
КОЖИ
БАРЬЕРНЫЕ
ФУНКЦИИ СЛИЗИСТЫХ
ОБОЛОЧЕК
ВОСПАЛЕНИЕ КАК
УНИВЕРСАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ
ТКАНЕЙ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ УРОВЕНЬ
ФАГОЦИТОЗ
ЕСТЕСТВЕННАЯ
ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ
ЗАЩИТНЫЕ РЕАКЦИИ
НЕФАГОЦИТИРУЮЩИХ
НЕЛИМФОИДНЫХ
КЛЕТОК
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ
ФАКТОРЫ
ТКАНЕЙ,
СЕКРЕТОВ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ

31.

32.

33.

КЛАССИФИКАЦИЯ РЕАКЦИЙ
ВРОЖДЕННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
ТКАНЕВОЙ УРОВЕНЬ
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ УРОВЕНЬ
ТКАНЕВОЙ
УРОВЕНЬ
КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ
ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА
БАРЬЕРНЫЕ
ФУНКЦИИ
КОЖИ
БАРЬЕРНЫЕ
ФУНКЦИИ СЛИЗИСТЫХ
ОБОЛОЧЕК
ВОСПАЛЕНИЕ КАК
УНИВЕРСАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ
ТКАНЕЙ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
ФАГОЦИТОЗ
ЕСТЕСТВЕННАЯ
ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ
ЗАЩИТНЫЕ РЕАКЦИИ
НЕФАГОЦИТИРУЮЩИХ
НЕЛИМФОИДНЫХ
КЛЕТОК
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ
ФАКТОРЫ
ТКАНЕЙ,
СЕКРЕТОВ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ

34.

35.

36.

37.

КЛАССИФИКАЦИЯ РЕАКЦИЙ
ВРОЖДЕННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ УРОВЕНЬ
ТКАНЕВОЙ
УРОВЕНЬ
КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ
ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА
БАРЬЕРНЫЕ
ФУНКЦИИ
КОЖИ
БАРЬЕРНЫЕ
ФУНКЦИИ СЛИЗИСТЫХ
ОБОЛОЧЕК
ВОСПАЛЕНИЕ КАК
УНИВЕРСАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ
ТКАНЕЙ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
ФАГОЦИТОЗ
ЕСТЕСТВЕННАЯ
ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ
ЗАЩИТНЫЕ РЕАКЦИИ
НЕФАГОЦИТИРУЮЩИХ
НЕЛИМФОИДНЫХ
КЛЕТОК
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ
ФАКТОРЫ
ТКАНЕЙ,
СЕКРЕТОВ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ

38.

39.

Клетки врожденного иммунитета
распознают 1) РАМР (Patogen-assosiated molecular pattern(паттерны образы)
Главные особенности РАМР:
1)чужеродность, 2) связь с патогенностью,
3) консервативность структур микроорганизмов
Примеры
РАМР: бактериальный ЛПС, пептидогликан, молекулы
РНК,неметилированные СрG последовательности ДНК, флагеллин
В результате распознавания РАМР происходит активация клеток
врожденного иммунитета

40.

2)Эндогенные сигналы биологической опасности – DAMP
(Danger)
Алармины :1) белки теплового шока
(HSP20, HSP40, НSP60, HSP70,HSP90)
2)мочевая кислота (соли ураты)- индуцирует выработку
цитокинов
3)бактерицидные белки (дефенсины и др.)
В условиях стресса алармины взаимодействуют с TLR и
запускают активацию клеток врожденного иммунитета
(воспаление и адаптивный иммунитет)
Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления (лекция) // Лаборатория. – 1996. – №1.
[Электронное издание] Режим доступа:
http://www.clinlab.ru/win/LIBRARY/JOURNLAB/lab1/lab1ct1.htm

41.

42.

43. Распознавание в системе врожденного иммунитета

1. Мембранные рецепторы (передают сигнал внутрь клетки):
1)Toll-подобные рецепторы –ТLR1-10
2)C-лектиновые рецепторы
3)Рецепторы –мусорщики(-Scavenger-рецепторы) 4)Интегриновые
рецепторы
2. Внутриклеточные рецепторы(цитозольные):
1)NOD-рецепторы
2)RIG-репторы 3)DAI-рецепторы
3. Секретируемые рецепторы :
1)пентаксины,2)коллектин,3)компоненты системы комплемента,
4)Фиколлины

44. Drosophila melanogaster

Drosophila
melanogaste
r,
зараженная
Aspergillus
fumigatus
Drosophila melanogaster
Кристина НюсселейнВолхард- ввела термин
«Toll» –рецептор
(потрясающий,
умопомрачительный,
долгожданный)

45.

Брюс Бойтлер и Жюль Хоффманн
Лауреаты Нобелевской премии в области медицины и
физиологии 2011 года за исследования по активации
врожденного иммунитета
Жюль Хоффманн (70 лет), в 1996 г. проведя эксперименты над
дрозофилами, обнаружил у них ген Toll, важный для защиты от
патогенов и для активации врожденного иммунитета. Брюс Бойтлер
в 1998 г. подтвердил выводы своего коллеги, найдя Toll-подобные
рецепторные белки у мышей. Позже TLR обнаружены у человека.

46. Механизмы врожденного иммунитета

Цитокины
(ИЛ-1, ИЛ-6,
ИЛ-12, ФНО ,
ИФН, ТФР
и др.)
Хемокины
ПротивоМикробные
пептиды
Активные
Формы
Кислорода
(NO и др.)
Воспаление

47.

48. Лиганды Toll-подобных рецепторов

Лиганды
TLR
TLR1
Триацил-липопротеиды
TLR2
Липопротеины, пептидогликан, липотейхоевая кислота, зимозан,
липополисахарид Porphyromonas gingivalis, липополисахарид Capnocytophaga
ochracea
TLR3
Двухцепочная РНК, полиинозин-полицидиловая кислота
TLR4
Липополисахарид Escherichia coli, липополисахарид Porphyromonas gingivalis,
липополисахарид Actinobacillus actinomycetemcomitans, липополисахарид
Fusobacterium nucleatum
TLR5
Флагеллин
TLR6
Пептидогликан, липотейхоевая кислота, зимозан, диацил-липопептид
TLR7
Имидазхинолин
TLR8
Одноцепочная РНК, Имидазхинолин
TLR9
Бактериальная ДНК, CpG олигодезоксинуклеотид
TLR10
Не определены

49. Toll-подобные рецепторы, экспрессируемые иммунными клетками

Клетки иммунной системы
Toll-подобные рецепторы
Нейтрофилы
TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
Моноциты/Макрофаги
TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8
Миелоидные дендритные клетки
TLR 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10
Плазмацитоидные дендритные
клетки
TLR 1, 6, 7, 9
В-лимфоциты
TLR 1, 3, 6, 7, 9, 10
Т-лимфоциты (Th1/Th2)
TLR 2, 3, 5, 9
T-лимфоциты (регуляторные)
TLR 2, 5, 8

50.

Защита от
патогенов
Развитие
толерантности к
комменсалам
Защита от
патогенов
Двойственная
роль TLRs
Участие в патогенезе
заболеваний
(аллергия,
аутоиммунные
заболевания,
хроническое
воспаление)
Индукция
адаптивного
иммунного ответа
Патологическое
повреждение
тканей
(воспаление,
деструкция)

51.

КЛАССИФИКАЦИЯ РЕАКЦИЙ
ВРОЖДЕННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
ФИЗИОЛОГИЯ TOLL – ПОДОБНЫХ
РЕЦЕПТОВ – РЕГУЛЯТОРОВ
ТКАНЕВОЙ УРОВЕНЬ
КЛЕТОЧНЫЙ
УРОВЕНЬ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ УРОВЕНЬ
ВРОЖДЕННОГО
И ПРИОБРЕТЕННОГО
ИММУНИТЕТА
ПРОТИВОБАРЬЕРНЫЕ
ФАГОЦИТОЗ
ФУНКЦИИ
КОЖИ
БАРЬЕРНЫЕ
ФУНКЦИИ СЛИЗИСТЫХ
ОБОЛОЧЕК
ВОСПАЛЕНИЕ КАК
УНИВЕРСАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ
ТКАНЕЙ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
ЕСТЕСТВЕННАЯ
ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ
ЗАЩИТНЫЕ РЕАКЦИИ
НЕФАГОЦИТИРУЮЩИХ
НЕЛИМФОИДНЫХ
КЛЕТОК
МИКРОБНЫЕ
ФАКТОРЫ
ТКАНЕЙ,
СЕКРЕТОВ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ

52.

НОБЕЛЕВСКАЯ ПРЕМИЯ ПО ФИЗИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ
2009
присуждена ученым из США - Элизабет
Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джеку
Шостаку «за открытие того, как
теломеры и фермент теломераза
защищают хромосомы».
Теломеры играют определенную роль в возрастных изменениях клеток и всего
организма и в развитии злокачественных заболеваний.
Механизм защиты хромосом от укорачивания
при каждом делении был впервые предсказан в
1971 году Алексеем Матвеевичем Оловниковым;
впоследствии его теоретические построения
были подтверждены на практике
экспериментаторами, которые и удостоились
этой Нобелевской премии.

53.

TOLL-LIKE РЕЦЕПТОРЫ ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА

54.

TOLL-LIKE РЕЦЕПТОРЫ ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

КЛАССИФИКАЦИЯ РЕАКЦИЙ
ВРОЖДЕННОГО ИММУННОГО ОТВЕТА
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ УРОВЕНЬ
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ УРОВЕНЬ
ТКАНЕВОЙ
УРОВЕНЬ
КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ
ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА
БАРЬЕРНЫЕ
ФУНКЦИИ
КОЖИ
БАРЬЕРНЫЕ
ФУНКЦИИ СЛИЗИСТЫХ
ОБОЛОЧЕК
ВОСПАЛЕНИЕ КАК
УНИВЕРСАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ
ТКАНЕЙ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
ФАГОЦИТОЗ
ЕСТЕСТВЕННАЯ
ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ
ЗАЩИТНЫЕ РЕАКЦИИ
НЕФАГОЦИТИРУЮЩИХ
НЕЛИМФОИДНЫХ
КЛЕТОК
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ
ФАКТОРЫ
ТКАНЕЙ,
СЕКРЕТОВ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
ФАКТОРЫ ТКАНЕЙ

66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73. Врожденный иммунитет

• 1) Обеспечивает элиминацию патогена в первые мин. и часы
после проникновения патогена
• 2) Функция осуществляется через гуморальные факторы и
разнообразные клетки миелоидного происхождения,
которые не образуют клонов,не подвергаются селекции,
участвуют в фагоцитозе, бактерицидности, воспалении
• 3) Распознавание реализуется через разнообразные
рецепторы (РРR, лектиновые, манозные и др.) эволюционно
законсервированы
• 4) Факторы врожденного иммунитета не изменяются в
течение жизни, контролируются генами зародышевой
линии и наследуются
• 5) Активация врожденного иммунитета не формирует
иммунной памяти
• 6) Индуцирует развитие адаптивного иммунного ответа

74.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ !