и 2024 - 2025 КОСТЬ СФ

1.

СЗГМУ им. И.И.МЕЧНИКОВА
КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ,
БИОЛОГИЧЕСКОЙ И ОБЩЕЙ ХИМИИ им. В.В.СОКОЛОВСКОГО
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХИМИЯ - БИОХИМИЯ ПОЛОСТИ РТА
Раздел XI
Биохимия тканей и жидкостей полости рта /
Биохимия минерализованных тканей
ЛЕКЦИЯ
БИОХИМИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ
Доцент АНТОНОВА Ж.В.
2024/ 2025

2.

Минерализованные ткани – это разновидность скелетной
соединительной ткани, твердость и механическая прочность которой
усилена минерализацией.
костная ткань
твердые ткани зуба
дентин
цемент
эмаль
из мезенхимы
из эктодермы
Различаются по степени минерализации: эмаль дентин цемент кость
2 ЖВ

3.

Костная ткань
Зубы располагаются в костных лунках - отдельных ячейках
альвеолярных отростков верхних и нижних челюстей.
Костная ткань состоит из
клеток
межклеточного неминерализованного органического
матрикса (остеоида)
основного минерализованного межклеточного вещества
(МКВ, МКМ)
3 ЖВ

4.

Костная ткань/клетки
I. КЛЕТКИ
(1-5% общего объема костной ткани)
А) Мезенхимальные
недифференцированные клетки кости = контурные
клетки = выстилающие = остеогенные клетки.
Находятся гл. образом в составе внутреннего слоя
надкостницы – периоста, а также в составе эндоста,
выстилающего контуры всех внутренних полостей
кости.
Из них могут образовываться остеобласты.
4 ЖВ

5.

Костная ткань/клетки
Б) Остеобласты (ОБ)
находятся в остеоиде, в зонах костеобразования на внешних и
внутренних поверхностях кости.
ОБ участвуют в создании межклеточного матрикса
интенсивно идет гликолиз (60% всего АТФ)
активно идет ЦТК (образуется много цитрата)
активно синтезируют коллаген, ПГ, ГП
синтезируют ГАГ, ГФЛ
обеспечивают рост кристаллов ГАП
содержат много гликогена, глюкозы
По мере старения ОБ превращаются в остеоциты.
5 ЖВ

6.

Костная ткань/клетки
В) Остеоциты (ОЦ)
Древовидные клетки костной ткани, контактируют с
другими клетками кости и между собой через отростки. Они
«замурованы» в минерализованном матриксе и связаны с
коллагенами.
ОЦ поддерживают обмен костного матрикса и участвуют в
регуляции минерализации костной ткани.
ОЦ: СВЕТОВОЙ
МИКРОСКОП
ОЦ: СКАНИРУЮЩИЙ
ЭЛЕКТРОННЫЙ
МИКРОСКОП
6 ЖВ

7.

Костная ткань/клетки
ОБ и ОЦ синтезируют морфогены гликопротеиновой природы
(регуляторы дифференцировки и созревания клеток)
морфогенитические белки кости (МБК)
факторы роста скелета (ФРС)
костноэкстрагируемые факторы роста (КЭФР)
Г) Остеокласты (ОК)
Образуются из макрофагов, участвуют в процессе резорбции
кости, находятся в минерализованном матриксе (Рис.1).
7 ЖВ

8.

Костная ткань/клетки
Рис. 1. ОСТЕОКЛАСТ
8 ЖВ

9.

Костная ткань/МКМ
II. МКМ (МКВ)
А) Костный коллаген ( Iтип) - 90%-95%
гликозилирован
имеет меньше поперечных связей, чем КЛГ I в других СТ
имеет 2 типа ковалентных межмолекулярных сшивок
альдольные поперечные сшивки образованы за счет
альдольной конденсации аллизина (Рис.2)
пиридинолиновые поперечные сшивки (ПИД) (Рис.3, 3Б, 3В)
образованы с участием 3-х остатков АК разных полипептидных
цепей (гидрокси-альлиз, альлиз, гидрокси-лиз) и специфичные
только для костного КЛГ I типа- дезоксипиридинолиновые
сшивки (ДПИД). (Рис.3, 3А, 3В)
9 ЖВ

10.

Костная ткань/МКМ

11.

Костная ткань/МКМ

12.

Рис. 3В. ПИД и ДПИД
сшивки
12 ЖВ

13.

Костная ткань/МКМ
N-концевой пропептид фосфорилирован и частично
сохраняется в минерализованном матриксе, способен
участвовать в минерализации, образуя комплексы с
ГАП только в костях, дентине и цементе
За счет –NH2 гр. ЛИЗ образует с фосфатами
фосфоамидные связи на первых этапах минерализации
Молекулы тропоколлагена (тримеры) располагаются
ступенчато, смещаясь на ¼ длины (40нм). Длина фибриллы
3000нм (Рис.4)
МКМ
коллаген
основное вещество МКМ
13 ЖВ

14.

Рис.4.Фибрилла КЛГ
14 ЖВ

15.

МКМ/основное вещество (ОВ)
Б) Неколлагеновые белки (НКБ)-МКМ 3-8% (б/с – в ОБ и ОЦ)
Особенности строения белков минерализованных тканей
Наличие остатков фосфосерина, глутамата, аспартата («—»),
которые связывают Са 2+ и участвуют в образовании
кристаллов ГАП на начальном этапе
Наличие углеводов и последовательности R-G-D (Арг-Гли-Асп)
в первичной структуре, что обеспечивает их связывание с
клетками или белками МКМ.
ГП или ГФП (глико(фосфо)протеины)
Остеопонтин (ОСП), остеонектин (ОСН), фибронектин, костный
кислый ГП (кк-ГП), матриксный Gla-белок, остеокальцин (ОСК).
15 ЖВ

16.

МКМ /ОВ -ГП
Остеонектин (ОСН)
Адгезин
Через углеводный компонент связывается с КЛГ I одной
стороны, а «—» заряженными R- АСП и ГЛУ ионными связями
с Са2+
R-АРГ в ОСН связываются с фосфатами
Обеспечивает взаимодействие компонентов матрикса
Регулирует пролиферацию клеток
Участвует в развитии и созревании минерализованных тканей.
Глюкокортикоиды тормозят б/с ОНК в ОЦ и ОБ, т.обр. снижают
скорость минерализации в костной ткани
16 ЖВ

17.

МКМ /ОВ -ГП
Остеопонтин (ОСП)
Подвергается посттрансляционной модификации
(фосфорилированию, сульфатированию, гликозилир-ю)
Имеет много повторов Асп и связывается с Са2+ при
построении ГАП;
R-G-D-последовательность ОCП отвечает за
прикрепление клеток (напр., к αγ-β3 - рецептору
интегрина остеокластов);
Регулирует активность остеокластов
Участвует в транспорте неорганических ионов
Играет ключевую роль в построении
минерализованного матрикса
17 ЖВ

18.

МКМ/ОВ- ГП
Остеокальцин (ОСК)
Кальцийсвязывающий белок (Сем. Gla-белков)
содержит 3 остатка γ-карбоксиглутаминовой кислоты
связывается с Са2+
участвует в образовании ГАП
Синтезируется в виде предшественника, необходима
посттрансляционная модификация (Рис.5)
18 ЖВ

19.

РИС. 5 Витамин К-зависимая реакция γ–карбоксилирования
остатков глутаминовой кислоты в кальций связывающих белках.
Посттрансляционная модификация проостеокальцина.
α β
γ
γ-
α β
γ
ПРО-
19 ЖВ

20.

Матриксный Gla- белок
Содержит 5 остатков γ-карбокси глутаминовой кислоты,
аналогичен остеокальцину.
Костный кислый гликопротеин (Кк-ГП )
Кальций связывающий белок (много Глу, фосфорной и сиаловых
к-т),
Ингибирует резорбцию в минерализованных тканях
Протеин S
Содержит остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты
Фибронектин
Адгезин: связывается с поверхностью клеток, фибрином,
гепарином, бактериями, КЛГ.
20 ЖВ

21.

МКМ/ОВ-ПГ, ГФЛ
Протеогликаны (ПГ)
Декорин и бигликан
Активируют процессы дифференцировки и пролиферации
клеток
Регулируют отложение минералов и морфологию кристаллов
Объединяют компоненты МКМ
Фибромодулин и декорин
регулируют диаметр коллагеновых фибрилл
21 ЖВ

22.

МКМ/ОВ-ПГ, ГФЛ
в) Глицерофосфолипиды (ГФЛ)
участвуют в начальных этапах минерализации,
связывая Са2+
необходимы для непрерывного роста кристаллов ГАП
являются посредником для взаимодействия ГАП с
белковой матрицей.
22 ЖВ

23.

МКМ/ОВ
г) Цитрат-1%: участвует в минерализации, связывая Са2+;
д) ГАГ- кислые и нейтральные -1%,-скрепляющая субстанция м/у
кристаллами ГАП;
в молодой кости преобладает гиалуроновая кислота, в зрелой
кости—хондроитин- 4 -сульфат и кератан-сульфат.
ГАГ активно связывают Са2+ (депо), способствуя
минерализации и развитию кости.
е)Неорганические вещества: ГАП, ионы
1) Са2+, 2) фосфаты, 3) Мg2+, 4) K+, 5) Na+, 6) сульфаты,
7) бикарбонаты и др.

24.

Рис. 6. Организация и строение костной ткани альвеолярных
отростков. Клетки и состав МКМ.
(ПГ – малый)
(ПГ – малый)
(ПГ – малый)
Коллаген
24 ЖВ

25.

Ремоделирование костной ткани
Прочностные свойства костной ткани
обеспечиваются совокупностью 3-х факторов
прочность - коллаген
эластичность - ПГ
жесткость - ГАП
В костной ткани происходят 2 сопряженных процесса
резорбция
восстановление
Соотношение этих процессов- ремоделирование костной ткани.
25 ЖВ

26.

Ремоделирование костной ткани
Резорбция кости условно разбита на этапы:
1.Формирование зрелых многоядерных ОК
а) в участке костной ткани, подлежащей резорбции, под
влиянием ПТГ, [1,25(ОН)2D3], ИЛ-1,6 и др. факторов ОБ
и стромальные клетки начинают секретировать
RANKL -(лиганд рецепторов активатора фактора
нуклеации Каппа В), который остается до определенного
момента связанным с ОБ/стволовой клеткой.
26 ЖВ

27.

Резорбция
б) из стволовой клетки костного мозга образуются
предшественники ОК- преостеокласты (ПОК). Они
имеют мембранные рецепторы RANK (рецептор
активатора фактора нуклеации Каппа В), которые
«выставляют» к своему лиганду RANKL.
в)RANK-лиганд связывается со своим RANKрецептором, что вызывает слияние нескольких
предшественников ОК в одну крупную
многоядерную клетку- зрелый ОК.
• RANKL активирует антиапоптозную киназу,
регулируя апоптоз.
27 ЖВ

28.

Резорбция
Прим. На этой стадии белок остеопротегерин (OPG) - ГП может
связываться с рецептором-RANK, действуя как «мнимый
лиганд», «приманка» для рецептора, блокируя его
взаимодействие c RANKL, и, т.о. ингибируя формирование
зрелых ОК, нарушая резорбцию костной ткани.
• Баланс м/у RANKL/ OPG определяет интенсивность
резорбции кости
• Дифференцировка и активность ОК стимулируется
взаимодействием RANK/RANKL
• OPG-мощный ингибитор костной резорбции
28 ЖВ

29.

Резорбция
2.Активный ОК создает «гофрированный край», «каемку».
а) ОК прочно прикрепляется к костной ткани по краям:
со стороны кости - ОСП с последовательностью R-G-D,
а со стороны ОК- интегрины, присоединяющие белки с R-G-Dпоследовательностью.
б) ОК образует по всей поверхности мембраны
цитоплазматические складки, которые обращены в зону
резорбции, увеличивая поверхность.
в) «Гофрированный край» отделен от остальной части кости
«цементной линией», образуя «чистую зону». Резорбция идет
только под «гофрированным краем», в замкнутом пространстве.
29 ЖВ

30.

Резорбция
3) Резорбция.
а) Через «гофрированный край» путем экзоцитоза секретируются
лизосомальные ферменты-гидролазы: катепсины, КФ, эстеразы,
гликозидазы. Катепсины активируют ММП-9, расщепляющие КБ и
НКБ (ПГ).
б) В ОК активируется карбангидраза, увеличивается концентрация
Н+, которые протонными насосами выкачиваются в «чистую зону»,
(рН=4), и там начинается растворение ГАП до Са2+ и фосфатов,
которые удаляются при участии Na+/K+ и Ca2+/Na+ –насосов.
в) В кислой среде активируются лизосомальные ферменты, которые
гидролизуют все белки МКМ. Результат работы ОК- образование
«лакуны Хаушипа»,- полости резорбции. Резорбция длится 1-2
недели. Макрофаги завершают разрушение МКВ кости.
29 ЖВ

31.

32.

33.

Резорбция
4) Апоптоз ОК. При недостатке эстрогенов апоптоз ОК
задерживается.
На последнем этапе в зону разрушения поступают плюрипотентные
стволовые клетки, которые дифференцируются в ОБ. Они начинают
синтезировать и минерализовать МКМ.
Образование костной ткани- остеогенез
В челюстных костях –по типу прямого остеогенеза, т.е. при
участии клеток ОБ.
1) Преостеобласты
ФРФ (фактор роста фибробластов),
(+)
β-ТФР (трансформирующий фактор роста)
ИФР (инсулиноподобный фактор роста)
МБК (морфогенетический белок кости)
33 ЖВ
ОСТЕОБЛАСТЫ

34.

Остеогенез
2) В ОБ активно поглощается кислород, активируются ОВпроцессы, увеличивается синтез АТФ, накапливается Са+2 и
фосфаты в митохондриях, синтезируются КБ и НКБ, ферменты
ЩФ и пирофосфатаза.
3) Путем экзоцитоза мембранных визикул вещества поступают в
МКМ. Там визикулы разрушаются и МКВ пополняется ионами
Са2+ и фосфатами, которые образуются по схеме:
а) Пирофосфат+ пирофосфатаза = фосфат
б) Фосфорорганич. соединения +ЩФ= фосфат.
4) Са2+ соединяется с фосфатом = аморфный фосфат кальция.
34 ЖВ

35.

Остеогенез
5) Са2+ связывается с «-» заряженными органическими
молекулами ГАГ, ГФЛ, белками (получ. после разрушения
визикул) и образуются пары и триплеты.
6) Пары и триплеты из Са2+ и фосфатов связываются с КБ и
НКБ, формируя матрицу минерализации (Рис. 9).
В физиологических условиях минерализация происходит по
мех-зму эпитаксической нуклеации на белковой матрице в
центре минерализации за счет нарастания новых ионов («+»
к «-»).
Рост кристаллов (минерализация) регулируется «—»
пирофосфатами, полифосфатами, полифосфонатами.
Кристаллы располагаются в промежутках между молекулами
тропоколлагена (Рис.10).
35 ЖВ

36.

37.

Рис. 10
Отложение Кристаллов ГАП на коллагеновых волокнах
37 ЖВ

38.

Остеогенез
7) Через неск. месяцев полость резорбции заполняется новой костью,
она уплотняется. Часть ОБ превращаются в контурные клетки,
непрерывно выводящие Са2+ из костной ткани, а часть- в ОЦ.
Регуляция ремоделирования костной ткани осуществляется
системными (гормоны) и локальными (местными) факторами:
1) Системные ф. «+» резорбцию: ПТГ, [1,25(ОН)2D3], тироксин и
кортизол при повышенных концентрациях;
2) Локальные ф. «+» резорбцию: интерлейкины, интегрины; вит.А
при повышенных концентрациях.
3) Системные ф. «+» остеогенез: СТГ, кальцитонин, [24,25(ОН)2D3],
тироксин и кортизол в физиологических концентрациях, инсулин,
эстрогены, андрогены.
4) Локальные ф. «+» остеогенез: γ-интерферон, OPG, лактоферрин,
паротин.
38 ЖВ

39.

Биохимические маркеры метаболизма костной ткани
Маркёры образования кости
плазма:
остеокальцин
общая и специфическая костная щелочная фосфатаза (ЩФ),
проколлагеновые С- и N-пептиды
Маркёры резорбции кости
плазма:
тартрат-резистентная кислая фосфатаза (КФ)
пиридинолин и дезоксипиридинолин
продукты деградации коллагена I типа (N- и С- терминальные телопептиды ), Рис.11.
моча:
пиридинолин и дезоксипиридинолин
продукты деградации коллагена I типа (N- и С- терминальные телопептиды), Рис.11.
кальций и гидроксипролин натощак
39 ЖВ
гликозиды гидроксилизина

40.

Рис.11. Продукты
деградации коллагена
Iтипа.
40 ЖВ

41.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
41 ЖВ