фармакология

1.

Взаимосвязь центрального действия
НПВП и каннабиоидной
антиноцицептивной системы
Выполнила: студентка 318 группы, лечебное дело
Сапронова Алиса Дмитриевна

2.

Каннабиоиды
Каннабис использовался для лечения боли на протяжении столетий, и
многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали
эффективность компонентов растения в различных моделях боли. В 1964 году был
идентифицирован основной анальгезирующий и психотропный агент каннабиса –
дельта-9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК), а также были синтезированы синтетические
каннабиноиды, которые функционально схожи с Δ9-ТГК.

3.

Эндоканнабиноиды
Около двадцати лет спустя после обнаружения Δ9-ТГК были открыты
каннабиноиды, которые вырабатываются непосредственно в человеческом
организме. Они получили название эндоканнабиноиды.
Каннабис, сигнтетические каннабиноиды и эндоканнабиноиды оказывают свое
действие посредством взаимодействия с каннабиноидными рецепторами-1
(CB1) и каннабиноидными рецепторами-2 (CB2). Оба рецептора CB1 и CB2
сопряжены с G-белком.
Рецепторы CB1 в основном локализуются в структурах мозга и в
периферических тканях, рецепторы CB2 распространены в клетках иммунной
системы. Многие нежелательные эффекты агонистов каннабиноидных
рецепторов вызываются через рецепторы CB1, расположенные в центральной
нервной системе.

4.

Эндоканнабиноидная
система
Таким образом, в теле человека была обнаружена эндоканнабиноидная система.
Эндоканнабиноидная система состоит из рецепторов CB1 и CB2, их эндогенных
липидных лигандов (эндоканнабиноидов) и ферментов, участвующих в их
биосинтезе и инактивации.
Эндоканнабиноиды происходят из арахидоновой кислоты. Анандамид
(арахидонилэтаноламид (AEA)) и 2-арахидоноилглицерин (2-AГ) лучше всего
охарактеризованы и считаются основными эндоканнабиноидами.
Эндоканнабиноиды синтезируются «по требованию», высвобождаются
немедленно, действуют аутокринно или паракринно, и их биологическое
действие быстро заканчивается.

5.

Анандамид (АЕА)
2-арахидоноилглицерин
(2-AГ)

6.

Синтез АЕА
Синтез АЕА:
1. Фосфатидилэтаноламин преобразуется в N-ацилфосфатидилэтаноламин (NAPE)
ферментом N-ацилтрансферазой (NAT);
2. NAPE гидролизуется до AEA NAPE-селективной фосфолипазой D (NAPE-PLD).

7.

Синтез 2-АГ
Синтез 2-AГ:
1. Из инозитолфосфолипидов образуется диацилглицерин (ДАГ);
2. С помощью ДAG-липазы из ДАГ образуется 2-AГ.

8.

Удаление из внеклеточного
пространства
AEA и 2-AГ удаляются из внеклеточного пространства с помощью
механизма клеточного захвата с последующей ферментативной
инактивацией. Относительно мало известно о захвате 2-AG, но
известно, что N-арахидоноилфеноламин (AM-404), метаболит
парацетамола, ингибирует захват AEA. Это важно с точки зрения
взаимодействия анальгетиков и эндоканнабиноидной системы.

9.

Пути дегидратации
AEA в основном расщепляется до арахидоновой кислоты и этаноламина
амидгидролазой жирных кислот (FAAH), тогда как 2-AГ в основном
метаболизируется до арахидоновой кислоты и глицерина
моноацилглицероллипазой (МАГЛ) и в меньшей степени FAAH.

10.

Пути дегидратации
AEA и 2-AГ также продемонстрировали себя как хорошие субстраты
для монооксигеназ цитохрома p450, липооксигеназ и
циклооксигеназ, в основном ЦОГ-2; эти пути деградации также
важны для повышения уровня эндоканнабиноидов; поскольку все
НПВП ингибируют ферменты ЦОГ, ингибирование ЦОГ-2 может
участвовать в антиноцицептивном эффекте анальгетиков.

11.

Использование
каннабиноидов
Поскольку каннабис и его производные относятся к наркотическим
веществам, для медицинского использования лекарственные препараты
на его основе легализированы в небольшом количестве стран (Хорватии,
Израиле, Польше, Финляндии, Греции и 25 штатах США), и даже в этих
странах количество одобренных лекарств невелико. Они используются
для лечения спастических болей при рассеянном склерозе, устранения
тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией, но их обычно назначают в
качестве альтернативных и/или потенциальных дополнительных средств
при этих показаниях.

12.

Переспектива
При нацеливании на эндоканнабиноидную систему как на перспективную
будущую терапевтическую стратегию, ингибирование FAAH, МАГЛ и ЦОГ-2
является одним из наиболее привлекательных подходов. Это связано с ролью
этих ферментов в инактивации эндоканнабиноидов, при этом их
ингибирование увеличивает местное количество эндоканнабиноидов.
Эндоканнабиноидная система может быть целью многих терапий, поскольку
она участвует в ряде физиологических путей регуляции.

13.

НПВП
НПВП проявляют умеренные анальгезирующие, противовоспалительные и
жаропонижающие свойства; они являются наиболее распространенными
обезболивающими средствами в мире. Основной механизм действия НПВП
заключается в ингибировании активности ферментов ЦОГ и, таким образом, в
снижении выработки простагландинов. Однако накопленные данные
показывают, что терапевтические эффекты НПВП включают механизмы,
отличные от ингибирования ЦОГ, потенциально включая взаимодействие с
оксидом азота, опиоидергической, моноаминергической и холинергической
системами. Участие эндоканнабиноидной системы в анальгетических эффектах
НПВП также представляется вероятным механизмом. Подобно
каннабиноидам/эндоканнабиноидам, НПВП подавляют боль на
периферическом, спинальном и супраспинальном уровнях.

14.

Исследование
Хотя основным механизмом действия НПВП является ингибирование
ферментов ЦОГ, которые отвечают за выработку простагландинов, также была
показана их способность ингибировать активность FAAH, ответственную за
деградацию AEA.
Локальное увеличение эндоканнабиноидов путем ингибирования
деградирующих ферментов может обеспечить локальную эффективность в
тканях, способствуя контролю ноцицепции.
В 1996 году было предположено, что мощный противовоспалительный
препарат индометацин снижает активность FAAH в матке мышей. В
исследовании было показано, что индометацин уменьшает отек, вызванный
каррагинаном, а антагонист рецептора CB2 был эффективен в предотвращении
действия НПВП.

15.

Ингибирование FAAH
Затем в серии экспериментов исследовательская группа сообщила, что
несколько кислотных НПВП, включая ибупрофен, кеторолак, флурбипрофен и
некоторые из их первичных метаболитов, ингибируют FAAH. Ингибирующая
способность этих НПВП была относительно низкой, но увеличивалась в 5-10 раз
при снижении pH анализа. Учитывая пониженный pH в воспаленных тканях
вместе с эффективностью местного применения и накоплении лекарственного
препарата, этот вывод является достаточно важным. Соответственно, местно
применяемые ибупрофен и рофекоксиб оказывают синергическое действие с
AEA. В этих исследованиях снижение дегидратации AEA посредством
ингибирования активности FAAH предлагается в качестве механизма действия
антиноцицепции, вызванной НПВП. Однако следует учитывать, что
ингибирование FAAH НПВП не является эффективным.

16.

Ингибирование ЦОГ
Помимо ингибирования FAAH, другим способом повышения тонуса
эндоканнабиноидов посредством предотвращения дегидратации
эндоканнабиноидов является ингибирование ЦОГ-2. Основные
эндоканнабиноиды AEA и 2-AГ являются хорошими субстратами для ЦОГ-2,
продуцируя простагландин-этаноламиды (простамиды) и простагландинглицериновые эфиры; снижение уровней этих провоспалительных и
проноцицептивных медиаторов может также способствовать их
антиноцицептивной активности.

17.

Ингибирование ЦОГ
Растет интерес к дифференциальным эффектам НПВП на изоферменты ЦОГ.
Было отмечено, что энантиомеры ибупрофена, напроксена и флурбипрофена
являются мощными селективными ингибиторами оксигенации
эндоканнабиноидов ЦОГ-2. Эти НПВП считаются неактивными как
ингибиторы ЦОГ-2. Аналогично, ибупрофен, мефенамовая кислота и
флурбипрофен являются более мощными ингибиторами циклооксигенации
ЦОГ-2 2-АГ, чем арахидоновая кислота. Ибупрофен также оказывает мощное
ингибирование циклооксигенации АЕА по сравнению с оксигенацией
арахидоновой кислотой.

18.

Увеличение биосинтеза
Повышение тонуса эндоканнабиноидов может быть достигнуто не только за
счет снижения их дегидротации посредством ингибирования деградирующих
ферментов, но и за счет увеличения биосинтеза эндоканнабиноидов. Поскольку
арахидоновая кислота также важна в синтезе эндоканнабиноидов,
ингибирование ЦОГ, вероятно, обеспечивает больше арахидоновой кислоты для
синтеза эндоканнабиноидов, а не для синтеза простагландинов. Было
высказано предположение, что мобилизация арахидоновой кислоты
увеличивает выработку АЕА. Поэтому, по-видимому, другим механизмом,
вовлеченным в участие эндоканнабиноидов в эффектах НПВП, является
шунтирование свободной арахидоновой кислоты из синтеза простагландинов в
синтез эндоканнабиноидов.

19.

Эндоканнабиноиды и
анальгезия
Что касается участия эндоканнабиноидной системы в
анальгетических эффектах НПВП, было выдвинуто предположение,
что, во-первых, на спинальном уровне НПВП вызывают сдвиг
метаболизма арахидоновой кислоты в сторону синтеза
эндоканнабиноидов, во-вторых, снижают выработку оксида азота,
уменьшая активацию эндоканнабиноидных транспортеров и, таким
образом, распад эндоканнабиноидов, и, в-третьих, они ингибируют
FAAH и, следовательно, повышает уровни эндоканнабиноидов.

20.

НПВП и каннабиноиды
Совместное введение кеторолака и смешанного агониста
каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 WIN 55,212-2 вызывает
антиноцицептивное взаимодействие в модели воспалительной
висцеральной боли. Совместное введение ингибитора FAAH и ингибитора
ЦОГ диклофенака также вызывает синергический антиноцицептивный
эффект.

21.

Противоречивые результаты
Также стоит упомянуть противоречивые результаты. Сообщалось, что
каннабиноидные рецепторы, по-видимому, не участвуют в периферических
антиноцицептивных механизмах дипирона, диклофенака и индометацина
после интраплантарного введения НПВП. Антагонизм каннабиноидных
рецепторов также не влияет на антиноцицепцию, вызванную диклофенаком,
при системном применении. В другом исследовании ни антагонист CB1, ни
антагонист CB2 не блокировали эффекты НПВП у животных, которым
хронически вводили ТГК.

22.

Парацетамол
Отдельного внимания достойны исследования воздействия парацетамола.
Парацетамол является одним из наиболее широко используемых препаратов в
качестве жаропонижающего и анальгетического средства. В отличие от
классических НПВП, парацетамол не оказывает противовоспалительного
действия, тогда как его анальгетическая активность аналогична активности
НПВП.

23.

Парацетамол
Ингибирование периферических ферментов ЦОГ, по-видимому, не является
основной причиной антиноцицептивной активности парацетамола; вероятно,
некоторые центральные механизмы, включая эндоканнабиноидную систему,
участвуют в этих эффектах. Ингибирование центральной ЦОГ, модуляция
серотонинергической и опиоидергической систем и ингибирование синтетазы
оксида азота входят в число предложенных механизмов. В 2005 году было
обнаружено, что парацетамол после деацетилирования до n-аминофенола
связывается FAAH-зависимо с арахидоновой кислотой в головном и спинном
мозге с образованием биоактивного AM-404.

24.

АМ-404
Было предположено, что AM-404 косвенно активирует супраспинальные
рецепторы CB1, что, в свою очередь, усиливает активность нисходящих
серотонинергических ингибирующих путей. Метаболит AM-404, как уже было
известно, обладает способностью ингибировать поглощение AEA, более того, он
также показал себя центральным ингибитором ЦОГ, ингибитором FAAH,
слабым активатором CB1 и мощным активатором TRPV1 (рецептор капсаицина;
участвует в передачи и модуляции боли, а также в интеграции различных
болевых стимулов). Все эти свойства AM-404 могут быть связаны с его
посреднической ролью в антиноцицептивной активности парацетамола.

25.

Парацетамол
Результаты другого исследования дают понять, что модуляция
эндоканнабиноидной системы опосредует синергические антиноцицептивные
эффекты комбинаций парацетамола. Существуют также некоторые
противоположные данные, указывающие на то, что антагонисты
каннабиноидных рецепторов не блокируют эффекты парацетамола, но эти
результаты были получены на животных после хронического введения ТГК или
в модели острой висцеральной боли.

26.

Парацетамол
Измерялись локальные уровни эндоканнабиноидов и N-ацилэтаноламида в
головном и спинном мозге крыс, чтобы напрямую наблюдать взаимодействие
парацетамола и эндоканнабиноидов. Наблюдалось повышение уровней 2-AГ в
периакведуктальном (околоводопроводном) сером веществе и в ростральновентромедиальной части продолговатого мозга через 12 ч после введения
парацетамола, но снижение уровней AEA в спинном мозге.

27.

Парацетамол
Существуют также исследования вклада эндоканнабиноидной системы в
некоторые другие эффекты парацетамола. Было высказано предположение, что
парацетамол проявляет дозозависимый анксиолитический эффект у мышей
через каннабиноидные рецепторы CB1. Также было доказано, что парацетамол
улучшает социальное поведение и кортикальные уровни каннабиноидов у
мышей опосредованным CB1 способом. С другой стороны, антагонизм
каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 не препятствует противозудному
эффекту системного парацетамола.

28.

Вывод
Таким образом, был сделан вывод, что эндоканнабиноидная система может
участвовать в антиноцицептивном эффекте неопиоидных анальгетиков
посредством нескольких механизмов.
Неопиоидные анальгетики и их метаболиты:
1) могут активировать каннабиноидные рецепторы;
2, 3) могут снижать деградацию эндоканнабиноидов посредством
ингибирования FAAH и/или ЦОГ-2;
4) могут вызывать сдвиг арахидоновой кислоты в сторону биосинтеза
эндоканнабиноидов;
5, 6) могут ингибировать клеточный захват напрямую или посредством
ингибирования продукции синтазы оксида азота;
7) могут стимулировать высвобождение эндоканнабиноидов.

29.

30.

Источники
Статьи:
1. «Non-opioid Analgesics and the Endocannabinoid System» Department of Medical
Pharmacology, Trakya University School of Medicine, Edirne, Turkey
2. «Cannabinoid system and cyclooxygenases inhibitors» Department of
Pharmacology and Pharmacotherapy, Department of Physiology, Department of
Dermatology, ‘Carol Davila’ University of Medicine and Pharmacy, Romania
Интернет-источники:
1. https://ru.wikipedia.org
2. https://translate.google.com
3. https://grls.rosminzdrav.ru
4. https://www.rlsnet.ru

31.

31