Опухолевый рост

1.

1
Лекция ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Опухоль - типовой патологический процесс, в основе которого лежит неограниченный, неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов
пролиферации над явлениями нормальной клеточной дифференцировки.
Причины опухолевого процесса: экзогенные и эндогенные онкогенные
факторы, которые реализуют свое действие через генетический аппарат
клетки.
Отличие доброкачественных и злокачественных опухолей
1.Доброкачественные опухоли состоят из хорошо дифференцированных
клеток. Они сохраняют типичную структуру ткани, из которой произошли.
Злокачественные характеризуются потерей дифференцировки клеток и атипизмом их строения. Одно из важных свойств злокачественных опухолей –
это автономность в неограниченном их росте и опухолевой прогрессии непрерывная эволюция опухоли в сторону все более агрессивной и неконтролируемой ткани.
2.Доброкачественные опухоли часто растут медленно, их рост может остановиться. Злокачественные растут быстро.
3.Доброкачественные опухоли имеют капсулу и растут экспансивно (не
прорастая в окружающие ткани), а раздвигая их. Рост злокачественных
опухолей является инвазивным (инфильтративным), не имеют капсулы и
прорастают в окружающие ткани.
4.Доброкачественные опухоли не метастазируют.
5.Доброкачественные опухоли хорошо поддаются хирургическому лечению
после которого прекращают свое существование. Для злокачественных
опухолей часто характерно рецидивирование опухолевого процесса: 1) в
виде локального появления опухоли (на месте оставшихся невидимых глазом хирурга микрометастазов) после хирургического ее удаления в различ-

2.

2
ные сроки после операции; 2) в виде отдаленных метастазов (в легкие, головной мозг, печень, кости).
6.Рост злокачественной опухоли и ее метастазов вызывает деструктивные
повреждения окружающих тканей, эрозивные кровотечения, воспаление,
переломы костей, функциональную недостаточность пораженного органа, кахексию, паранеопластические синдромы. Доброкачественные же опухоли протекают благоприятно, а их осложнения всегда связаны с локализацией.
Этиология опухолей
Существует три группы этиологических факторов: химические (канцерогенные вещества), физические (ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение, высокая температура, механическое воздействие), биологические (онкогенные вирусы – ДНК и РНК-содержащие вирусы).
Химические канцерогены.
1. по происхождению:
естественные – продукты жизнедеятельности грибов (микотоксины) и
продукты вулканической деятельности.
искусственные – выбросы промышленных предприятий, выхлопные газы
автомобилей, табачный дым, продукты неправильной кулинарной обработки пищи (использование пережаренных жиров, нарушение технологии копчения).
2.по химическому строению: полициклические ароматические углеводороды, гетероциклические углеводороды, ароматические амины, микотоксины, простые соединения (мышьяк), нитрозосоединения, аминоазосоединения.
3.по отношению к организму химические канцерогены могут быть:
экзогенные

3.

3
эндогенные – образуются в организме из его компонентов (еще окончательно не доказано, есть основания полагать, что в организме при нарушении обмена веществ могут образовываться канцерогенные полициклические ароматические углеводороды, их источниками могут быть холестерин,
желчные кислоты, стероидные гормоны.
4.по механизму канцерогенного влияния:
Прямого действия – высокоактивные химические соединения (эпоксиды)
способные взаимодействовать со структурами клеток и вызывать развитие
опухоли. Они имеют высокую реакционную способность, не накапливаются в окружающей среде (при взаимодействии с ней они разрушаются), поэтому не представляют большой опасности для человека.
Непрямого действия – по химическим свойствам инертные соединения. К
ним относятся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения. Могут накапливаться в окружающей среде
и представлять опасность для человека. Канцерогенными эти соединения
становятся в организме после ряда химических ферментативных превращений, в результате которых образуются их активные формы – собственно
канцерогены.
В химическом канцерогенезе выделяют три стадии:
1.инициации – под влиянием химического канцерогена происходит трансформация клетки, превращение ее из нормальной в опухолевую.
2.стадия промоции – трансформированная клетка получает стимул к размножению, опухоль начинает расти. Вещества, стимулирующие размножение трансформированной клетки называются промоторами.
Между инициацией и промоцией может пройти много времени (несколько
лет).

4.

4
3.опухолевая прогрессия – это качественные изменения свойств опухоли в
процессе развития.
Этапы вирусного онкогенеза
1.рецепция вируса – происходит взаимодействие вирусной частицы с определенными структурами плазматической мембраны клетки (рецепторами).
2.интернализация - раздевание и проникновение вируса в клетку.
3.объединение (интеграция) вирусного генома с геномом клетки.
4.постоянное пребывание (персистенция) вируса в геноме клетки. При
этом вирус размножается вместе с клеткой. Такое течение вирусной инфекции называется абортивным (это течение является непременным условием
превращения клетки в опухолевую под влиянием вируса).
5.трансформация клетки.
6.промоция.
7.опухолевая прогрессия.
Вирусные онкогены – это гены вируса, с функционированием которых
связано превращение нормальных клеток в опухолевые. Белки - продукты
вирусных онкогенов – нарушают регуляцию процессов клеточного деления
и таким образом вызывают трансформацию клетки.
Протоонкогены – это собственные гены клеток, которые несут информацию о структуре белков, принимающих участие в регуляции клеточного
деления. Протоонкогены являются клеточными аналогами вирусных онкогенов.
Классификация вирусных онкогенов и протоонкогенов.
1.онкогены, кодирующие факторы роста или их аналоги.
2.онкогены, кодирующие клеточные рецепторы к факторам роста.

5.

5
3.онкогены, кодирующие тирозинспецифические протеинкиназы.
4.онкогены, кодирующие структуру белков, переносящих информацию
от рецепторов плазматической мембраны клетки к ядру.
5.онкогены, кодирующие структуру ядерных белков-регуляторов.
Клеточные онкогены – это протоонкогены, которые приобрели способность трансформировать клетку (превращать ее в опухолевую).
Инвазивность – это способность злокачественной опухоли прорастать в
окружающие ткани.
Основу инвазивности составляют три процесса.
1.прикрепление опухолевых клеток к коллагеновым волокнам интерстициальной ткани. Это происходит благодаря наличию на поверхности
клеток рецепторов, что способствует образованию мостиков между клетками опухоли и коллагеном.
2.деградация интерстициальной соединительной ткани. После прикрепления к коллагену опухолевые клетки активируются и начинают выделять
ферменты, которые расщепляют волокнистые структуры соединительной
ткани и компоненты межуточного вещества. Это создает путь для миграции
клеток и продвижения их в здоровую ткань.
3.собственно миграция опухолевых клеток.
Развитию опухолевых заболеваний способствуют:
1. Вредные привычки (курение 90% причина рака легких, особенности питания, гиподинамия, злоупотребление алкоголем и др.).
2. Профессиональные вредности (в результате нарушения техники безопасности).
3.Загрязнения окружающей среды.
4. Ятрогенный канцерогенез - связан с применением диагностических процедур и терапевтических воздействий, выполняемых медицинскими работ-

6.

6
никами. К лекарствам, канцерогенное действие которых было отмечено
давно, относится мышьяк (начало XIX в.), вызывающий рак кожи после
применения его препаратов с лечебной целью, воздействием ионизирующего излучения, применяемого в диагностических и терапевтических целях.
Предрасполагающие этиологические факторы к опухолевым заболеваниям
- пол (рак легкого, желудка почти в 2 раза чаще возникает у мужчин, у
женщин преобладает рак молочной железы, кожи),
- возраст,
- конституция,
- ожирение,
- наследственная предрасположенность,
- иммунодефицитные состояния (возникающие и при тяжелом эмоциональном стрессе),
- сахарный диабет, атеросклероз и др.
Метастазирование – это способность злокачественной опухоли давать
вторичные опухолевые узлы (метастазы) в отдаленных от первичной опухоли частях тела.
Этапы метастазирования:
1.интравазация – выход опухолевых клеток из ткани в кровеносные и
лимфатические сосуды.
2.диссеминация – транспорт опухолевых клеток лимфой и кровью.
3.экстравазация – выход опухолевых клеток из сосудов в ткани и образование вторичных очагов.

7.

7
Атипизм (анаплазия) - это особенности структурно-функциональной организации опухолевых клеток, создающие сходство с эмбриональными
клетками и отличающие их от нормальных исходных клеток.
Виды атипизма: морфологический, биохимический, функциональный,
иммунологический.
Атипизм структуры опухолевой ткани отмечается на всех уровнях - тканевом, клеточном и ультраструктурном. Клеточный и ультраструктурный
атипизм проявляется полиморфизмом клеток и субклеточных структур по
величине и форме, изменением числа хромосом, увеличением ядрышек, неодновременным делением ядра и протоплазмы. Появляются многоядерные
клетки и клетки с почкованием протоплазмы, обнаруживаются митозы с
аномальным расположением хромосом. Тканевый атипизм характеризуется
изменением величины, формы и расположения тканевых элементов, а также соотношения стромы и паренхимы в органе, пораженном опухолью.
Биохимическая анаплазия - это особенности обмена веществ в опухолевых клетках.
Фенотипические особенности поведения злокачественных клеток (способность к неограниченному росту, инвазии и метастазированию) регистрируются сравнительно легко с помощью биохимических и молекулярнобиологических маркеров. Сложнее определить качественные биохимические отличия опухолевой клетки от нормальной.
Наиболее ранние открытия в этой области связаны с нарушениями (атипизмом) энергетического и углеводного обменов, которые проявляются изменением интенсивности анаэробного гликолиза (расщепление гликогена и
глюкозы до пировиноградной кислоты без использования кислорода) и тканевого дыхания. Опухоли потребляют меньше кислорода, чем нормальные
ткани. В опухоли постоянно обнаруживается 10-30-кратное усиление ана-

8.

8
эробного гликолиза. Усиление анаэробного гликолиза в опухолевых клетках сопровождается ослаблением тканевого дыхания. В норме усиление
анаэробного гликолиза возникает как компенсаторная реакция в ответ на
дефицит АТФ при недостатке кислорода. Поступление кислорода в нормальные клетки и активация тканевого дыхания приводят к ослаблению
анаэробного гликолиза. В опухолевой ткани в отличие от нормальной кислород и тканевое дыхание не ослабляют гликолиз. Усиление гликолиза и
ослабление тканевого дыхания прогрессивно нарастают по мере увеличения степени злокачественности опухоли. Вследствие атипизма энергетического и углеводного обмена потребность опухоли в глюкозе резко увеличивается. Опухолевые клетки приобретают повышенную устойчивость к гипоксии, возникающей при колебаниях в ней кровотока и оксигенации крови, благодаря чему сохраняют способность к инвазивному росту и метастазированию. Опухолевая клетка обладает таким изоферментным набором,
который позволяет ей адаптироваться к среде и конкурировать с нормальными клетками за необходимые для размножения субстраты.
Атипизм жирового обмена в опухоли проявляется преобладанием липогенеза над липолизом, при этом особенно интенсивно синтезируются липиды
и липопротеины, которые в дальнейшем идут на построение мембран вновь
образующихся клеток. При злокачественных опухолях у больных в сыворотке крови возрастает уровень отдельных липидов, в первую очередь нейтральных жиров, эфиров холестерина.
Атипизм белкового обмена и обмена нуклеиновых кислот проявляется многообразными изменениями. Для опухоли характерно преобладание анаболизма над катаболизмом белков, что приводит к возрастанию уровня протеинов, необходимых для усиленного размножения клеток. Повышенный
синтез белка требует постоянной утилизации аминокислот и высоких энер-

9.

9
гозатрат, опухоль активно поглощает аминокислоты из крови даже при
низкой их концентрации. Параллельно с ростом опухоли в ее клетках преобладают катаболизм углеводов и анаболизм нуклеиновых кислот. Усиленный синтез нуклеиновых кислот связан с нарушением генетического контроля.
При опухолевом процессе выявлены нарушения водно-минерального обмена, которые характеризуются накоплением в клетках опухоли К+ и снижением уровня Са2+, что способствует ограничению межклеточных связей,
инвазивному росту и метастазированию.
Функциональная анаплазия - это особенности функционирования опухолевых клеток по сравнению с исходными нормальными клетками. Возможны следующие ее варианты:
1. Снижение или полная утрата специализированной функции, свойственной нормальным клеткам и тканям. Например, при гемобластозах лейкозные клетки не способны осуществлять фагоцитоз.
2. Сохранение функции. Но она выполняется монотонно, некоординированно с организмом, не соответствует его потребностям.
3. Появление новой несвойственной функции: белковый обмен в опухоли изменяется не только количественно, но и качественно. Так, например, в
опухоли возобновляется синтез эмбриональных белков в связи с разблокировкой эмбриональных генов. В клетках опухоли могут синтезироваться
белки, гормоны, не характерные для исходной ткани. Определение белков в
сыворотке крови используют в диагностике опухолей. Синтез аномальных
белков и гормонов опухолью может стать причиной тяжелых нарушений
регуляции жизнедеятельности.

10.

10
Иммунологическая анаплазия - изменение антигенных свойств опухолевых клеток. Существует 3 варианта изменения набора антигенов опухолевых клеток:
1) антигенное упрощение - уменьшение количества антигенов;
2) антигенная дивергенция - появление у опухолевых клеток антигенов
различных нормальных клеток и тканей;
3) антигенная реверсия - появление эмбриональных антигенов.
Все это становится одним из механизмов ускользания опухоли от иммунного надзора организма.
Взаимоотношение опухоли и организма
Проблема взаимоотношения опухоли и организма является одной из центральных в современной онкологии. Она включает два аспекта: 1) влияние
опухоли на организм и 2) влияние организма на опухоль.
Развитие злокачественной опухоли может проявляться тремя группами
нарушений в организме:
1.раковая кахексия – общее истощение. Характеризуется анорексией, отвращением к пище, снижением массы тела, анемией, мышечной слабостью,
при этом наблюдается интенсивный распад жиров и белков в организме, в
результате чего наступает смерть.
Причины развития раковой кахексии:
1.опухоль захватывает из крови большое количество глюкозы (ловушка
глюкозы), это приводит к гипогликемии и энергетическому обкрадыванию
организма.
2.опухоль захватывает большое количество аминокислот (ловушка азота),
это приводит к пластическому обкрадыванию организма.
3.из погибающих опухолевых клеток в кровь поступают токсические продукты – токсогормоны (вызывают интоксикацию).

11.

11
4.из опухолевых клеток выходит много недоокисленных продуктов- развивается негазовый ацидоз.
5.в результате выхода ферментов из погибших опухолевых клеток в кровь
развивается ферментемия.
6.при локализации опухоли в пищеварительном канале нарушаются функции пищеварительной системы.
2.общие проявления, связанные с местными изменениями тканей. Это
болевой синдром, вторичные инфекции, кровотечения.
3.паранеопластические синдромы – часто сопровождают развитие опухолей.
Паранеопластические синдромы – это признаки (симптомы), возникающие при выявлении опухоли, сопровождающие ее течение и исчезающие
после удаления новообразования. Многие паранеопластические синдромы
неспецифичны для определенных видов опухолей, могут возникать за месяцы и годы до развития клинических проявлений опухолевого процесса.
Следовательно, многие стойкие отклонения в клинической картине должны
вызывать онкологическую настороженность врача.
1. кожные,
2. неврологические,
3. психоневрологические,
4. параэндокринные,
5. метаболические,
6. гематологические,
7. сосудистые,
8. почечные,
9. костные,

12.

12
10. иммунодепрессия (с повышенной подверженностью к инфекционным
заболеваниям).
Влияние организма на опухоль.
Большое значение имеет:
1.васкуляризация опухоли. Максимальное удаление опухолевых клеток
от просвета кровеносных сосудов должно быть не более 1-2 мм. Если расстояние больше, то клетки опухоли погибают. Опухолевые клетки освобождают ангиогенетический фактор, который стимулирует рост капилляров.
2.гормоны. Некоторые опухоли проявляют высокую гормоночувствительность. Одни гормоны усиливают рост опухоли, другие тормозят.
3.состояние механизмов противоопухолевой защиты организма.
Противоопухолевая резистентность организма
Механизмы противоопухолевой защиты организма функционируют на всех
этапах развития опухолевого процесса. Опухоль защищается от действия
противоопухолевых механизмов организма путем изоляции клеток от их
влияния, а также нарушением работы самих этих механизмов, особенно
иммунных.
Механизмы противоопухолевой резистентности подразделяются на следующие группы:
1. Антиканцерогенные механизмы направлены на защиту организма от
действия канцерогенных факторов.
Существуют различные механизмы, которые удаляют или предупреждают
действие физических, химических и биологических канцерогенных факторов. Ткани организма свободные радикалы устраняют антиоксидантами.
Инактивация канцерогенов осуществляется за счет их выведения из орга-

13.

13
низма почками (в составе мочи), печенью (в составе желчи), кишечником (в
составе кала), потовыми железами (в составе пота).
2. Антимутационные механизмы направлены на предотвращение трансформации нормальных клеток в опухолевые, это требует подавления активности онкогенов.
На этапе возникновения онкогенов клетка активирует антионкогенные механизмы (супрессорные гены). Генетический фонд клетки защищен мощным ферментным аппаратом, обеспечивающим восстановление (репарацию) ДНК. Практически все известные канцерогены индуцируют в клетках
репаративный синтез ДНК.
3. Антицеллюлярные механизмы направлены на обнаружение и уничтожение уже возникших опухолевых клеток.
При появлении опухолевых клеток включаются неиммунные и иммунные
механизмы, которые направлены на уничтожение или предупреждение их
размножения.