Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов и разработка производственных процессов фармацевтических субстанций

1.

Фармацевтическая разработка лекарственных
препаратов и разработка производственных
процессов активных фармацевтических
субстанций в рамках ЕАЭС
Аниконова Мария Андреевна
ведущий эксперт Управления № 4 по качеству лекарственных средств
Центра экспертизы и контроля ГЛС
26 июня 2024
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации

2.

Нормативно-правовая база
Регистрация лекарственного препарата
Требование
предоставления
сведений о
фармацевтической
разработке
Решение Совета Евразийской
экономической комиссии
от 03.11.2016 N 78
"О Правилах регистрации и
экспертизы лекарственных средств
для медицинского применения"

3.

Разработка производственного процесса
фармацевтической субстанции
Данные по разработке
производственного процесса АФС
МФАФС
Полное предоставление
материалов
регистрационного досье
на АФС

4.

Разработка производственного процесса
фармацевтической субстанции
Рекомендация Коллегии
Евразийской экономической
комиссии от 22.12.2020 N
26
«О Руководстве по
разработке и производству
активных фармацевтических
субстанций»

5.

Подходы к разработке активной фармацевтической
субстанции
Традиционный подход
Установочные
точки
Расширенный подход
Принципы и инструменты
управления рисками для
качества
Рабочие диапазоны
параметров процесса
Научные данные для
выявления и понимания
параметров процесса
производства
Стратегия контроля качества АФС
=> подтверждение воспроизводимости
процесса производства и соблюдении
установленных критериев приемлемости во
время испытаний
Единичные операции,
влияющие на критические
показатели качества

6.

Разработка производственного процесса
фармацевтической субстанции
Производитель определяет какие из остаточных органических растворителей
и элементных примесей, используемых при производстве, он будет
контролировать
Целесообразность выбора должна быть обоснована!
Решение Коллегии Евразийской
экономической комиссии
от 04.10.2022 N 138
«Об утверждении Требований к проведению
исследований (испытаний) лекарственных
средств в части оценки и контроля
содержания примесей»

7.

Разработка производственного процесса
фармацевтической субстанции
Выбор растворителя при производстве активной фармацевтической субстанции
может увеличить ее выход
или повлиять на ее характеристики, такие как:
Кристаллическая форма
Чистота
Растворимость
и т.д.

8.

Разработка производственного процесса
фармацевтической субстанции
Выбор пути синтеза АФС
Выбор тех или иных
органических
растворителей
Основа фармацевтической
разработки процесса
производства АФС
Обоснование и выбор растворителей,
используемых при производстве готовых
лекарственных препаратов
Получение АФС
с заданными
характеристиками
и максимальным выходом
Должны быть включены в документацию
по фармацевтической разработке

9.

Примеры
Растворитель для
гранулирования
или подготовки
раствора для
покрытия таблеток
может быть –
этанол
если
будет доказано, что
АФС очень
чувствительна к
влажности

10.

Примеры
Очистка
затратно
Флэш-хроматография
+
силикагель
процесс заменен на кристаллизацию
1
этилацетат
метилэтилкетон
2
этанол
этилацетат, ацетон

11.

Примеры
цвет
Исходное сырье
оказывает
влияние на
конечный
продукт
чистота
длительность
(путь синтеза)
АФС

12.

Примеры
Исходное вещество –
L-пролинамид
Процесс синтеза из 3 стадий
в ходе фармацевтической разработки
Исходное вещество –
L-пролин
Процесс синтеза из 3 стадий

13.

Примеры
Последующий выбор
технологического
процесса
производства
лекарственного
препарата
Последующее
определение
оптимальных
условий хранения
Выбор полиморфной
формы АФС

14.

Разработка производственного процесса
фармацевтической субстанции. Выводы.
Разработка производственного
процесса АФС
Получение
процесса
производства АФС
лучшего качества
Понимание физикохимических свойств
АФС и процесса
производства –
качество и
безопасность ЛП

15.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Сведения
Фармацевтическая
разработка
Производственный
процесс
Производитель
Устанавливает:
Спецификацию
на
лекарственный
препарат
Определяет:
Внутрипроизводственный
контроль
критических точек
Проектное поле

16.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

17.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Ранняя стадия разработки препарата
Необходимость учета:
Биодоступность
Растворимость
Клинически значимые для пациента
Особенности
физико-химических свойств
АФС
Гигроскопичность и др.
Размер частиц

18.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

19.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

20.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Суспензии для приема внутрь и порошкообразные
лекарственные препараты, подлежащие ресуспендированию
Испытания:
Растворение
нерастворимые
фармацевтические
субстанции

21.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Таблетки с риской
Риска предназначена для
разделения таблетки на
равные дозы
для обеспечения точности получения пациентом
назначенной дозы – оценивается
эффективность риски/рисок по однородности
массы разделенных частей

22.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Таблетки с риской
Риска не предназначена для
разделения таблетки на
равные дозы
для обеспечения точности получения пациентом
назначенной дозы –
обоснование необходимости наличия риски

23.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

24.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Совместимость лекарственного вещества
со вспомогательными веществами
(перечислены в Модуле 3 (раздел 3.2.P.1)
Путь введения
Описание разработки
лекарственного
препарата
Способ применения
Совместимость лекарственных веществ друг с другом
(препарат содержит более 1 ЛВ)

25.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Приложение №1
к Правилам
раздел 3.2.Р.2
модуля 3
обоснование совместимости активной
фармацевтической субстанции со вспомогательными
веществами,
обоснование основных физико-химических свойств
активной фармацевтической субстанции, которые могут
повлиять на характеристики лекарственного препарата

26.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Приложение №1
к Правилам
раздел 3.2.Р.2
модуля 3
в случае препаратов, содержащих более одного лекарственного
вещества – оценить совместимость лекарственных веществ друг
с другом
При выборе вспомогательных веществ:
Технологический процесс производства
препарата
Стабильность
Функциональные
характеристики и их
содержание
Биодоступность

27.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Приложение №1
к Правилам
раздел 3.2.Р.2
модуля 3
обоснование совместимости лекарственного препарата с
растворителями, предназначенными для разведения перед
применением и укупорочными средствами
ОХЛП
или
ЛВ
разные
растворители
НД
один растворитель
или
не все заявленные
обоснование выбора
растворителя
для испытания препарата

28.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Приложение №1
к Правилам
раздел 3.2.Р.2
модуля 3
обоснование выбора вспомогательных веществ,
особенно в отношении их соответствующих функциональных
характеристик и содержания
Разработка
рецептуры
таблеток
Сравнительное
испытание растворения
гипромеллоза фталат
гидроксипропилцеллюлоза
Вспомогательные вещества
гипромеллоза,
поливинилпирролидон

29.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Инъекционные лекарственные формы
Испытания при выборе растворителя:
Значение
осмоляльности
- на уровне около
300 мОсм/кг
при уровне выше
600 мОсм/кг
Вязкость
боль, дискомфорт у
пациентов
Уровень рН

30.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Лекарственные формы, предназначенные для подкожного
введения
Не должны иметь слишком высокую кислотность
или щелочность
(для предотвращения риска развития выраженного местного раздражения)
Используют натрия гидроксид, фосфорную и хлористоводородную кислоты и др.
(для корректировки pH раствора)
Какое значение рН в спецификации обеспечивает минимальную деградацию водного раствора
препарата в течение предполагаемого срока годности?
Приготовление лабораторных серий препарата с разными значениями рН и помещение на
хранение в заявленных условиях хранения и при условиях ускоренной деградации
Проведение контроля на содержание родственных примесей

31.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Выбор и соотношение вспомогательных веществ, используемых в лекарственных формах
Основаны на:
Исследования совместимости
Фармацевтический опыт
Испытание стабильности

32.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

33.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

34.

раздел 3.2.Р.2.3
модуля 3
Препарат Х представляет собой твердую дозированную лекарственную форму.
Технология данного препарата разработана с учетом свойств компонентов, входящих в ее состав.
Технология производства таблеток включает следующие стадии:
• просев и смешение АФС;
• грануляция;
• сушка гранулята;
• просев высушенного гранулята;
• опудривание гранулята;
• таблетирование.
Результаты испытаний демонстрируют, что выбранная технология позволяет производить лекарственный
препарат с удовлетворительными физико-химическими свойствами

35.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата
Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии
от 29.01.2019 N 3 «О Руководстве по производству готовых
лекарственных форм лекарственных препаратов»
Обращаем внимание:

36.

Пример

37.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

38.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

39.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

40.

Фармацевтическая разработка
лекарственного препарата

41.

Заключение
Вне зависимости от выбранного вами лекарственного препарата
(оригинальный или воспроизведенный) фармацевтическая
разработка должна быть полной и обоснованной,
включать критичные показатели качества (физические,
химические, биологические или микробиологические
свойства),
которые должны находиться в соответствующем пределе,
диапазоне или
иметь соответствующее распределение,
чтобы обеспечить желаемое качество препарата

42.

Благодарю
За внимание!