Нейротоксические побочные реакции при применении противотуберкулезных препаратов

1. Нейротоксические побочные реакции при применении противотуберкулезных препаратов.

Кафедра фтизиатрии и пульмонологии СибГМУ
Томск 2010

2. Патогенетическая классификация побочных реакций на противотуберкулезные препараты. (Мишин В.Ю.)

1. Токсические побочные реакции:
токсикометаболические (общие реакции организма);
токсикоорганные (поражение органов и тканей – печени, почек,
нервной, сердечнососудистой и других систем).
2. Аллергические побочные реакции:
немедленного типа, связанные с образованием антител
(анафилактический шок, отек Квинке, крапивница);
замедленного типа, связанные с цитотоксическими лимфоцитами
(поражение кожи и слизистых оболочек – синдром Лайелла,
поражение внутренних органов – гепатит, нефрит, поражение
нервной и кроветворной систем);
псевдоаллергические.
3. Токсико-аллергические побочные реакции.
4. Дисбиотические нарушения кишечника (дисбактериозы).

3. Нейротоксичекие осложнения при терапии противотуберкулезными препаратами

Головные боли
Головокружение (Вертиго)
Бессонница
Эпилептиформные припадки
Периферическая нейропатия
Ототоксичность

4. Нейротоксические реакции при применении препаратов 1-го ряда

ГИДРАЗИД ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ГИНК)
Токсическое поражение центральной и периферической
нервной системы (периферическая невропатия <1%,
токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз,
мышечные подёргивания и генерализованные судороги,
нарушения чувствительности, неврит зрительных нервов).
Вероятно поражение мотонейронов (уменьшено проведения
возбуждения)
с
последующим
снижением
функции
дыхательной мускулатуры. Известно также, что применение
изониазида предрасполагает к миастении. Периферические
невропатии чаще развиваются у медленных инактиваторов
ГИНК; введение в максимально отдалённое время в течение
суток ГИНК и стрептомицина также снижает вероятность
нейротоксического эффекта.
• Особенного внимания требуют больные эпилепсией,
поскольку
ГИНК
может
провоцировать
развитие
судорожных припадков.

5. Нейротоксические реакции при применении препаратов 1-го ряда

Этамбутол (Ethambutolum)
При приёме этамбутола отмечали ограничение полей зрения,
образование скотом, цветовую слепоту на красный и зелёный
цвета. При нарушениях такого рода препарат отменяют, т.к. он
вызывает
дозозависимый
ретробульбарный
неврит
зрительного нерва (до 2% случаев). Эти явления обычно
проходят после отмены этамбутола в течение 2-8 нед., но
зарегистрированы случаи, когда восстановление зрения
происходило в течение года, а в единичных наблюдениях было
необратимым. Особенно долго восстанавливается цветовое
зрение.
Токсическое действие на нервные ганглии обусловлено
образованием хелатных соединений с цинком и кальциевыми
механизмами ведущие к усилению процессов апоптоза
нервных клеток посредством каспаз (caspase-3, caspase-6)

6. Нейротоксические реакции при применении препаратов 1-го ряда

Стрептомицина сульфат (Streplomycinum sulfas)
Побочные эффекты при введении стрептомицина
отмечают в 8-27% случаев. Иногда вскоре после
инъекции отмечают преходящие и не очень
выраженные онемение вокруг рта и парестезии.
Стрептомицин поражает VIII пару черепных нервов
(ототоксичен).

7. Нейротоксические реакции при применении препаратов 2-го ряда

Аминогликозиды: Канамицин, Амикацин. Капреомицин.
1. Ототоксичность
Аминогликозиды обладают дозозависимым ототоксическим
действием, которое является необратимым.
Субклинические проявления отмечены у 11% больных,
клинически значимая потеря слуха - у 3%
При этом, вероятно, происходит нарушение транспорта ионов
через мембраны
сенсорных
клеток слухового
и
вестибулокохлеарного
аппарата.
Вследствие
этого
развивается глухота и нарушение равновесия. Вначале
появляется высоко тональный звон в ушах, затем –
головокружение.
Накопление аминогликозидов в лабиринтной лимфе приводит к
следующим расстройствам:
– Повреждение улитки – снижение или потеря слуха, звон в
ушах
– Повреждение преддверия – головокружение, нистагм,
атаксия, потеря равновесия

8. Нейротоксические реакции при применении препаратов 2-го ряда

2. Блокада периферической нервно-мышечной
передачи.
Аминогликозидные антибиотики и капреомицин
Обладают
периферическим
нервно-мышечным
блокирующим действием. Это действие, видимо,
обусловлено способностью вызывать нарушение
трансмембранного
транспорта
ионов
в
мионевральных синапсах.
Об этом нужно помнить при применении этих
антибиотиков у больных с миастенией, при
анестезиологических пособиях с использованием
миорелаксантов.

9. Нейротоксические реакции при применении препаратов 2-го ряда

Этионамид
(Ethionamidum)
и
протионамид
(Prothionamidum)
При
приёме
этих
туберкулостатиков
возможны
нейротоксичность, реже — нарушения со стороны ЦНС
(бессонница, возбуждение).
Нарушают процесс образования основной коферментной
формы витамина В6 - пиридоксальфосфата, которая
является коэнзимом, участвующим в разнообразных
превращениях
аминокислот
(трансаминировании,
дезаминировании, декарбоксилировании)
Блокируют образование ГАМК из глутамата (за счет
ингибирования глутаматдекарбоксилазы), а также
угнетают активность МАО
Этионамид при одновременном приеме с циклосерином
повышает риск развития побочных эффектов

10. Нейротоксические реакции при применении препаратов 2-го ряда

Циклосерин (Cycloserinum)
Побочные эффекты. Наиболее вероятны нервнопсихические расстройства, усиливающиеся при
перегревании пациента и психическом напряжении.
Возможны эпилептиформные припадки, судороги,
тремор,
острые
психозы,
головокружение,
дезориентация
с
потерей
памяти,
раздражительность, агрессивность, парестезии,
гиперрефлексия. Для предупреждения назначают
глутаминовую (0,5 г 3-4 раза/сут) и никотиновую
кислоты, АТФ, пиридоксин, седативные средства.

11. Нейротоксические реакции при применении препаратов 2-го ряда Группа фторхинолонов

Офлоксацин, Левофлоксацин (Таваник), Ломефлоксацин,
Спарфлоксацин, Моксифлоксацин (Авелокс), Гатифлоксацин,
Клинафлоксацин
Фторхинолон
Частота
побочных
реакций в
целом,%
ЖКТ, %
ЦНС, %
Кожа, %
Левофлоксацин
1,3
0,52
0,1
0,1
Пазуфлоксацин
3,3
2,1
0,7
0,4
Тосуфлоксацин
3,6
2,3
0,75
0,4
Гатифлоксацин
4,55
2,85
0,55
0,65
Балофлоксацин
5,4
2,6
1,0
0,85
Реакции со стороны ЦНС, связанные с ингибированием
рецепторов ГАМК. Потенциальный риск появления этих
побочных эффектов может повышаться при совместном
применении с нестероидными противовоспалительными
средствами, побочные реакции достаточно редки. Могут быть
нарушения со стороны ЦНС (головные боли, головокружение,
нарушения мышечной координации, судорожные реакции)

12. Головные боли, головокружение, нарушение сна при приеме противотуберкулезных препаратов. Тактика ведения.

Необходимо предварительно исключить другие
возможные причины: менингит, мигрень, головные
боли и головокружение сосудистого генеза и т.д.
Головные боли, локальные и разлитые, часто
возникают во время первых месяцев химиотерапии.
Психосоциальные
раздражители
часто
способствуют усилению.
Для
предотвращения
головных
болей,
головокружений, а также нарушения сна в начале
лечения, циклосерин назначают в меньшей
дозировке, порядка 250-500 мг, постепенно
увеличивая, в течении одной - двух недель, до
полной терапевтической дозировки.

13. Головные боли, головокружение, нарушение сна при приеме противотуберкулезных препаратов. Тактика ведения.

глутаминовая (0,5 г 3-4 раза/сут) и никотиновую
кислоты, АТФ, пиридоксин, седативные средства.
Назначение нестероидных противовоспалительных
препаратов.
Психологическая
поддержка
для
снятия
эмоциональных
факторов,
способствующих
появлению головной боли.
Контроль за адекватным потреблением жидкости.
Контроль за дозировкой, в которой принимается
пиридоксин.
При отсутствии улучшения на фоне терапии:
назначение
трициклических
антидепрессантов
(Амитриптилин 50-150мг на ночь), консультация
невролога,
возможно
снижение
дозировки
циклосерина.

14. Эпилептиформные припадки при приеме противотуберкулезных препаратов.

Чаще встречаются при проведении интенсивной фазы
лечения;
Вызываются Циклосерином, Изониазидом,
Фторхинолонамии, Этионамидом;
–
–
–
–
Другие причины:
инфекция, включая туберкулез ЦНС;
Воздействие алкоголя или бензодиазепина;
Злоупотребление наркотиками;
Нарушения обмена веществ (например,
гипонатриемия, гипокальцемия, уремия,
гипогликемия и т.д.)

15. Эпилептиформные припадки.

Наличие судорожного синдрома в анамнезе не
является противопоказанием для лечения, если
пациент регулярно принимает противосудорожную
терапию.
Такие пациенты имеют больший риск развития
судорожного синдрома
Для предупреждения назначают глутаминовую (0,5
г 3-4 раза/сут) и никотиновую кислоты, АТФ,
пиридоксин, седативные средства

16. Эпилептиформные припадки: проявление

Непроизвольные сокращения отдельных мышечных
групп или генерализованные тонико-клонические
судороги с потерей или без потери сознания;
Недержание мочи или кала;
Состояние после припадка, сопровождающееся
спутанностью сознания или сонливостью,
возможны головные боли и амнезия сразу после
эпизода;
Сенсорные нарушения (онемение, головокружение,
зрительные или слуховые галлюцинации, чувство
страх или злобы и т.д.);
Психотические расстройства.

17. Эпилептиформные припадки. Тактика ведения

Исключение других причин возникновения судорожного
припадка: синкопе, приходящие нарушения мозгового
кровообращения, мигрень, менингит, энцефалит, наркомания,
алкогольная абстиненция, гипогликемия, гипер- или
гипонатриемия, гипо- или гиперкальциемия, новообразование
головного мозга и т.д.
Консультация невропатолога.
Профилактика пиридоксином (витаминВ6).
Отменить Циклосерин, Изониазид и, возможно, фторхинолоны
на время проведения противоэпилептической терапии.
Проведение противосудорожной терапии (Фенитоин, дифенин,
диазепам, карбамазепин).
Продолжать прием противоэпилептических препаратов в
течение терапии МЛУ-ТБ, контролировать их уровень.
После стабилизации состояние пациента рассмотреть
возможность возобновления приема отмененного ранее
препарата в низких дозах.

18. Периферическая нейропатия: проявления

– Парестезия (например, покалывание, жжение, боли);
– Онемение конечности;
– Обычно сначала поражаются дистальные отделы (ступни),
распространяясь затем проксимально;
– Чувство дискомфорта затрудняет сон или ходьбу;
– Реже встречаются: мышечная боль, слабость атаксия,
отсутствие температурных ощущений.
Факторы риска, способствующие периферической
нейропатии:
– Сахарный диабет
– ВИЧ
– Алкоголизм
– Гипотиреоз
– Недостаток витаминов (например, витамина B12, фолиевой
кислоты, тиамина)
– Пожилой возраст
-- Сердечно-сосудистая патология

19. Противотуберкулезные препараты, вызывающие периферическую нейропатию: Изониазид, Стрептомицин, Этамбутол, Этионамид, Циклосерин, Фторхин

Противотуберкулезные препараты, вызывающие
периферическую нейропатию: Изониазид,
Стрептомицин, Этамбутол, Этионамид, Циклосерин,
Фторхинолоны
у больных с сочетанной ВИЧ инфекцией явления
периферической нейропатии могут появляться с
более частой вероятностью, возникать в ранние
сроки и иметь необратимый характер, вплоть до
пареза обеих нижних конечностей
это объясняется длительной экспозицией (большим
уровнем вирусной нагрузки) ВИЧ и тем, что вирус
сам по себе является очень нейротоксичным

20. Периферическая нейропатия: Тактика ведения

Лечение сопутствующей патологии, которая может
являться причиной развития нейропатии (контроль
за уровнем глюкозы крови, компенсировать
недостаток витаминов, лечение алкоголизма и т.д.).
Пиридоксин (Витамин В6), назначаемый совместно,
выполнит защитную функцию. Однако, избыток
пиридоксина
также
может
привести
к
возникновению периферической нейропатии.
Заменить
препараты,
являющиеся
наиболее
вероятной причиной развития реакции на другие с
эквивалентной эффективностью.
Исключить другие возможные причины развития
периферической нейропатии (сахарный диабет,
алкоголизм, дефицит витаминов, гипотиреоз, уремия
и т.д.)

21. Периферическая нейропатия: Тактика ведения

При невозможности замены, снизить дозировку
препарата, возобновить обычную дозировку после
купирования симптоматики.
Назначение трициклических антидепрессантов в
малых дозах, отклик на лечение ожидать через 2-4
недели.
Назначение нестероидных противовоспалительных
препаратов.
При
неэффективности
проводимой
терапии
необходима консультация невропатолога, возможно
назначение
Габапентина
(нейронтин),
Карбамазепина.

22. Ототоксичность

Встречается у 2-10% больных
Чаще встречается у ранее леченных больных
Развивается в среднем в сроки до одного года
терапии
Нарушения слуха могут быть необратимыми
Оказывает негативное влияние на пациентов:
– Может повлиять на соблюдение режима
– Важно проводить консультации отоларинголога до
начала DOTS-PLUS
– Пациент должен знать о вероятности потери слуха,
особенно при исходных нарушениях слуха.

23. Ототоксичность

Ототоксическим действием обладают препараты
группы Аминогликозидов:
Стрептомицин, Канамицин, Амикацин; Капреомицин.
Негативное воздействие на вестибулокохлеарный
аппарат является дозозависимым и необратимым.
Прогрессирование потери слуха можно остановить
отменой препарата. Тем не менее, у пациентов с
высоким уровнем лекарственной устойчивости МБТ
и/или при тяжелом состоянии больного,
продолжение инъекционной терапии, несмотря на
нарушение слуха, может быть оправдано.

24. У 452 больных за период 09/2001-01/2006 годов зарегистрировано любых побочных реакций - 3000. Из них со стороны нервная системы 280 (9,3%) (регистрировалис

У 452 больных за период 09/2001-01/2006 годов
зарегистрировано любых побочных реакций - 3000.
Из них со стороны нервная системы 280 (9,3%)
(регистрировались у 112 больных)
Побочный эффект
N 280
%
Психоз
82
29,3%
Эпилептиформные припадки
38
13,6%
Астения
39
14,0%
Раздражительность, нарушение
сна
77
27,5%
Депрессия
19
6,8%
Головокружение
7
2,4%
Полинейропатия
18
6,4%

25.

Временная отмена препаратов – 49 случаев
Постоянная отмена препарата – 11 случаев
Чаще всего побочные реакции возникали:
на Сус – 146 случаев
на Pth – 3 случая
на Of – 2 случая
Остальные – сочетания нескольких препаратов

26. Отравление изониазидом: клиника

Появление психоневрологической симптоматики в
ближайшие 2-3 часа после приема препарата
Выраженное психомоторное возбуждение
Стойкий судорожный синдром
Потеря сознания, сопор, кома
Периферическая полинейропатия
Цианозом, жестким дыханием, нарушением ритма
дыхания
Рентгенологическая картина в легких
свидетельствовала о гипертензии в малом круге
кровообращения: усиление сосудистого рисунка с
периваскулярной инфильтрацией
В периферической крови лейкоцитоз с
палочкоядерным сдвигом (12 –47%), гипергликемия
(8,3 – 25 ммоль/л), повышение уровня трансаминаз,
билирубина.

27. Отравление изониазидом: тактика ведения

Промывание желудка, солевые слабительные,
очистительная клизма
Гемодилюция с форсированным диурезом
Антидодная терапия (витамин В6 5% от 10 до 100
мл в сутки: из расчета 1 г внутривенно на 1 г
изониазида. Если доза последнего неизвестна, то
вводят 5 г в 50 мл изотонического раствора натрия
хлорида внутривенно в течение 5 мин, повторно
через 20—30 мин до прекращения судорог и
возвращения сознания)
Гемосорбция, гемодиализ, возможно сочетание этих
двух методов
ИВЛ
При судорогах сибазон

28.

Спасибо за внимание