Первичные мессенджеры

1.

ПЕРВИЧНЫЕ МЕССЕНДЖЕРЫ

2.

Структура сигнальной системы
Любая клеточная сигнальная система работает при наличии
внеклеточных сигнальных молекул, рецептора (поверхностного или
внутриклеточного),
эффекторных
белков,
системы,
осуществляющей модификацию внутриклеточных белков, системы,
осуществляющей прерывание сигнала.

3.

Природа и свойства сигналов
Свойства сигналов:
ИЛ — интерлейкин; ИФ — интерферон; ФНО — фактор
некроза опухоли

4.

Все сигналы обладают рядом свойств:
• плейотропия — действие одного и того же сигнала на клетки с
разными функциями;
• избыточность — разные сигналы оказывают одинаковый
эффект;
• синергичность — сигналы усиливают действие друг друга;
• антагонизм — сигналы уменьшают действие друг друга;
• каскадная индукция — одни сигналы индуцируют образование
других, что значительно увеличивает эффективность

5.

Механизмы внутриклеточной передачи
сигнала
а) сигнализация через экстраклеточные мессенджеры
рецепторные системы;
б) сигнализация через щелевые контакты (gap junctions);
в) сигнализация через поверхностные белки клетки.
и
Механизмы внутриклеточной коммуникации

6.

По механизму действия сигнальные
молекулы можно разделить на две группы:
Гидрофильные — взаимодействуют с мембранными рецепторами и реализуют свой эффект с
наружной стороны клеточной мембраны. К ним относятся нейромедиаторы, пептидные гормоны,
факторы роста, цитокины, а также факторы внешней среды (свет).
Система сигнальной трансдукции, опосредованная мембранными рецепторами, включает
следующие события:
• взаимодействие рецептора с сигнальной молекулой (первичным мессенджером);
• активацию мембранного фермента, ответственного за об разование вторичного
мессенджера;
• образование вторичного мессенджера (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ);
• активацию вторичными мессенджерами специфических белков, главным образом
протеинкиназ, которые в свою очередь фосфорилируют различные белки-мишени, оказывая
влияние на активность внутриклеточных процессов.
Гидрофобные (липофильные) — взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами после
проникновения внутрь клетки. К ним относятся стероидные и тереоидные гормоны, ретиноиды,
оксид азота и др. Некоторые липофильные молекулы могут взаимодействовать и с
поверхностными рецепторами (простагландины и лейкотриены).

7.

Схемы
сигнальных
путей,
поверхностными рецепторами
опосредованных

8.

Система сигнальной трансдукции,
опосредованная внутриклеточными рецепторами
•преодоление гормоном билипидного слоя плазматической мембраны;
•взаимодействие гормона с рецептором, которое приводит к изменению
конформации рецептора и его активации;
•комплекс гормон-рецептор проникает в ядро, взаимодействует с так
называемым элементом отклика гормона (hormone response element) —
регуляторной нуклеотидной последовательностью ДНК;
•увеличивается (или уменьшается) доступность промотора для РНК-полимеразы;
•увеличивается (или уменьшается) скорость транскрипции генов-мишеней;
•изменяется (увеличивается или уменьшается) скорость трансляции
соответствующих мРНК;
•изменяется количество белков, оказывающих
влияние на метаболизм и
функциональное состояние клетки

9.

Схема сигнального
рецептором
пути,
опосредованного
внутриклеточным

10.

Межклеточные сигнальные вещества
Все межклеточные сигнальные вещества делят на три группы:
• гормоны — регуляторы, образуемые эндокринными клетками и
доставляемые к клеткам-мишеням через кровь;
• гистогормоны — регуляторы, выделяемые неэндокринными
клетками во внесосудистое пространство и поэтому обладающие
местным действием;
• нейромедиаторы — соединения, передающие сигнал в синапсах
от пресинаптического окончания к постсинаптической мембране.

11.

Гормоны
Гормоны — это биологически активные вещества и носители специфической информации, с помощью
которых осуществляется связь между различными клетками и тканями, что необходимо для регуляции
многочисленных функций организма.
Установлено несколько разновидностей действия гормонов:
• эндокринное, или гемокринное, то есть действие на значительном удалении от места образования;
• изокринное, или местное, когда химическое вещество, синтезированное в одной клетке, оказывает
действие на клетку, расположенную в тесном контакте с первой, а высвобождение этого вещества
осуществляется в межтканевую жидкость и кровь;
• нейрокринное, или нейроэндокринное (синаптическое и несинаптическое) действие, когда гормон,
высвобождаясь из нервных окончаний, выполняет функцию нейротрансмиттера, или нейромодулятора,
то есть вещества, изменяющего (обычно усиливающего) действие нейротрансмиттера;
• паракринное — разновидность изокринного действия, но при этом гормон, образующийся в одной
клетке, поступает
• в межклеточную жидкость и влияет на ряд клеток, расположенных в непосредственной близости;
• юкстакринное — разновидность паракринного действия, когда гормон не попадает в межклеточную
жидкость, а сигнал передается через плазматическую мембрану рядом расположенной другой клетке;
• аутокринное действие — высвобождающийся из клетки гормон оказывает влияние на ту же клетку,
изменяя ее функциональную активность;
• солинокринное действие — гормон из одной клетки поступает в просвет протока и достигает таким
образом другой клетки, оказывая на нее специфическое воздействие (например некоторые желудочнокишечные гормоны).

12.

Гормон продуцирующие структуры
подразделяются на четыре типа:
Разновидности действия гормонов на клетки-мишени

13.

Центральные эндокринные органы —
а) гипоталамус; б) гипофиз; в) эпифиз.
Периферические эндокринные железы —
а) щитовидная; б) паращитовидные; в) надпочечники
(две железы — в виде коркового и мозгового
вещества).
Органы,
объединяющие
эндокринные
и
неэндокринные функции —
а) поджелудочная железа; б) почки; в) тимус; г)
гонады; д) плацента; е) сердце.
Одиночные
гормонпродуцирующие
клетки
(составляют диффузную эндокринную систему) —
эндокринные клетки в разных отделах нервной,
пищеварительной и дыхательной систем

14.

По химической природе гормоны
подразделяют на классы:
• белково-пептидные гормоны (инсулин, кальцитонин и др.);
• стероидные гормоны (глюкокортикоиды, минералокортикоиды и
др.);
• гормоны
—
производные
аминокислот
(адреналин,
норадреналин и др.);
• гормоны — производные полиеновых жирных кислот
(простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и др.).

15.

Общие биологические свойства:
• дистантный характер действия — клетки-мишени преимущественно
располагаются далеко от места образования гормона;
• избирательность — действуют на определенные клетки- мишени;
• специфичность — вызывают определенный клеточный ответ;
• кратковременность
действия
—
высокая
скорость
образования/инактивации;
• действие в очень низких концентрациях под контролем
центральной нервной системы;
• действие опосредованно через белковые рецепторы и
ферментативные системы.

16.

Известны два основных типа передачи гормонального
сигнала
клеткам-мишеням.
Липофильные
гормоны проникают в клетку, а затем поступают в
ядро. Гидрофильные гормоны оказывают действие на
уровне кпеточной мембраны.
Липофильные гормоны, к которым относятся стероидные
гормоны, тироксин и ретиноевая кислота, свободно
проникают через плазматическую мембрану внутрь клетки,
где
взаимодействуют
с
высокоспецифическими
рецепторами.
Гормонрецепторный комплекс в форме димера связывается в ядре
с
хроматином
и
инициирует транскрипцию определенных генов. Усиление
или подавление синтеза мРНК (mRNA) влечет за собой
изменение концентрации специфических белков (фермент
ов), определяющих ответ клетки на гормональный сигнал.
Гормоны, являющиеся производными аминокислот, а
также пептидные и белковые гормону, образуют
группу
гидрофильных
сигнальных
веществ.
Эти
вещества
связываются
со
специфическими
рецепторами
на
внешней
поверхности плазматической мембраны. Связывание
ropмона
передает
сигнал
на
внутреннюю
поверхность мембраны и тем самым запускает
синтез вторичных мессенджеров (посредников). Молекулыпосредники
потенциируют
клеточный
ответ
на
действие гормона.

17.

Липофильные гормоны
Липофильные
гормоны,
к
которым
относятся стероидные гормоны, иодтиронин и, с
определенными допущениями, ретиноевая кислота,
— относительно низкомолекулярные вещества (300800 Да), плохо растворимые в воде. Они не
накапливаются в железах, а секретируются
в
кровь
сразу
после
завершения
биосинтеза
(исключение
составляет
тироксин).
При
транспортировке
в крови они связываются со специфическими
плазматическими белками (переносчиками).
Наиболее важными представителями стероидных
гормонов позвоночных являются прогестерон,
кортизол, альдостерон, тестостерон и эстрадиол.
Сегодня к этой группе относят также кальцитриол
(холекальциферол, витамин D), хотя стероидный
скелет этого соединения несколько модифицирован.
Важнейшим
гормоном
беспозвоночных
является экдизон.

18.

Метаболизм стероидных гормонов
Холестерин, необходимый для синтеза стероидных
гормонов, поступает из разных источников в
гормонсинтезирующие
клетки
желез
в
составе липопротеинов низкой плотности (ЛНП) или
синтезируется
в
клетках
из
ацетил-СоА.
Избыток холестерина откладывается в липидных каплях
в
виде
эфиров
жирных
кислот.
Запасной холестерин вновь быстро мобилизуется за
счет гидролиза.
Приведенные на схеме стероиды объединены в
подгруппы
по
числу
углеродных атомов. Холестерин и кальцитриол являются
С27-стероидами. Соединения с укороченной на
6
атомов
углерода
боковой
цепью, прогестерон, кортизол и альдостерон, составляют
группу
С21-стероидов.
В
ходе биосинтеза тестостерон полностью утрачивает
боковую цепь и поэтому его относят к С19-стероидам.
При биосинтезе эстрадиола на стадии образования
ароматического цикла теряется ангулярная метильная
группа и, следовательно, эстрадиол является С18стероидом.

19.

Механизм действия липофильных
гормонов
В крови липофильные гормоны обычно бывают
связаны с транспортными белками крови. Однако
через плазматическую мембрану проникает лишь
свободный гормон. В цитоплазме или в клеточном
ядре
гормон
взаимодействует
со
специфическим рецептором.
Связывание
гормона
влечет
за
собой
конформационную
перестройку
молекулы
рецепторного
белка,
сопряженного с другими белками, диссоциацию с
освобождением от белков-ингибиторов, в частности
от белка теплового шока (hsp90), и образование
димеров, обладающих повышенным сродством
к ДНК (DNA).
Ключевой стадией процесса гормональной регуляции
является связывание димеров гормон-рецепторного
комплекса с двунитевой ДНК.

20.

Гидрофильные гормоны
Гидрофильные
гормоны
и
гормоноподобные
вещества
построены
из аминокислот как, например, белки и пептиды,
или являются производными аминокислот. Они
депонируются
в
больших
количествах
в клетках желез внутренней секреции и поступают
в кровь по мере необходимости. Большинство
этих веществ переносятся в кровотоке без участия
переносчиков. Гидрофильные гормоны действуют
на
клетки-мишени
за
счет
связывания
с рецептором на плазматической мембране.
Биогенные амины (гистамин, серотонин, мелатонин
)
и катехоламины (дофа, дофамин, норадреналин и а
дреналин) образуются путем декарбоксилирования
аминокислот.

21.

Метаболизм пептидных гормонов
В
отличие
от
стероидов
пептидные
и
белковые
гормоны
являются
первичными
продуктами биосинтеза. Соответствующая информация
считывается с ДНК (DNA) на стадии транскрипции, а
синтезированная
гяРНК
(hnRNA)
освобождается
от интронов за счет сплайсинга (1). мРНК (mRNA) кодирует
последовательность
пептида,
который
чаще
всего
существенно
превышает
по
молекулярной
массе зрелый гормон. Исходная аминокислотная цепь
включает
сигнальный
пептид
и
пропептид
—
предшественник гормона. Трансляция мРНК происходит
на рибосомах по обычной схеме (2). Вначале синтезируется
сигнальный пептид. Его функция состоит в том, чтобы
связать рибосомы на шероховатом эндоплазматическом
ретикулуме [ШЭР (rER)] и направить растущую пептидную
цепь в просвет ШЭР (3). Синтезированный продукт
является
предшественником
гормона,
прогормоном.
Созревание
гормона
происходит
путем
ограниченного
протеолиза
и
последующей
(посттрансляционной) модификации, например образования
дисульфидных
мостиков,
гликозилирования
и фосфорилирования (4). Зрелый гормон депонируется в
клеточных везикулах, откуда секретируется по мере
необходимости за счет экзоцитоза.

22.

Механизм действия гидрофильных
гормонов
Большинство гидрофильных сигнальных веществ не
способны проходить через липофильную клеточную
мембрану.
Поэтому
передача
сигнала
в
клетку
осуществляется
через
мембранные
рецепторы
(проводники
сигнала).
Рецепторы
—
это
интегральные
мембранные
белки,
которые
связывают
сигнальные вещества на внешней стороне мембраны и
за счет изменения пространственной структуры
генерируют
новый
сигнал
на
внутренней
стороне
мембраны.
Данным
сигналом
определяется транскрипция определенных генов и актив
ность ферментов, которые контролируют обмен
веществ и взаимодействуют с цитоскелетом.
G-белки переносят сигнал с рецептора третьего типа на
белки-эффекторы. Они построены из трех субъединиц: α,
β и γ. α-cубъединица обладает свойством связывать
гуаниновые нуклеотиды [ГТФ (GTP) или ГДФ
(GDP)]. Белок проявляет слабую ГТФ-азную активность и
похож на другие ГТФ-связывающие белки, такие, как ras и
фактор элонгации Tu (EF-Tu). В неактивном состоянии Gбелок связан с ГДФ.

23.

Вторичные мессенджеры
Вторичные мессенджеры, или посредники, это
внутриклеточные вещества, концентрация которых
строго контролируется гормонами, нейромедиаторами
и
другими
внеклеточными
сигналами.
Такие вещества образуются из доступных субстратов и
имеют короткий биохимический полупериод. Наиболее
важными
вторичными
мессенджерами являются цАМФ (сAMP), цГМФ (cGTP),
Са2+,
инозит-1,4,5-трифосфат
[ИФ3
(lnsP3)],
диацилглицерин [ДАГ (DAG)] и монооксид азота (NO).
Гидролиз
фосфатидилинозит-4,5-дифосфата
[ФИФ2 (PlnsP2)] фосфолипазой С [4] приводит к
образованию двух вторичных мессенджеров: инозит1,4,5-трифосфата и диацилглицерина. Гидрофильный
ИФ3 поступает в эндоплазматический ретикулум [ЭР
(ЕR)] и индуцирует высвобождение ионов Са2+ из
запасающих везикул. Липофильный ДАГ остается
в мембране и активирует протеинкиназу C, которая в
присутствии
Са2+
фосфорилирует
различные
белковые
субстраты,
модулируя
их
функциональную активность.

24.

Гистогормоны
Гистогормоны — это лиганды хеморегуляции, которые
вырабатываются
неэндокринными
клетками
и
оказывают местное регулирующее паракринное или
аутокринное действие на ближайшие клетки-мишени.
Гистогормоны имеют разнообразную химическую
природу: они представлены аминами, производными
полиеновых
жирных
кислот,
полисахаридами,
регуляторными пептидами и белками.
Они гидрофильны, поэтому не проникают через
мембрану клетки, а воздействуют именно на
поверхностные мембранные рецепторы и ведут себя
как биологические лиганды. Гистогормоны отличаются
от классических гормонов тем, что вырабатываются
«обычными»,
а
не
специализированными
эндокринными клетками; распространяются не с
кровью, как классические гормоны, а путём диффузии
в межклеточной жидкости; оказывают местное
управляющее воздействие, а не дистантное.
К гистогормонам относятся цитокины и факторы роста.

25.

Нейромедиаторы
Нейромедиаторы
—
низкомолекулярные
вещества, которые поступают из синаптических
пузырьков в синаптическую щель и связываются
со своими рецепторами в постсинаптической
мембране. Взаимодействие нейромедиатора с
рецептором
активирует
лиганд-зависимые
каналы или систему G-белка. Различают
возбуждающие и тормозящие нейромедиаторы.
Если первые способствуют возникновению
возбуждения в постсинаптической клетке (где в
результате поступления импульса происходит
деполяризация мембраны, которая может
вызвать потенциал действия при определённых
условиях), то вторые, напротив, прекращают или
предотвращают его появление, препятствуют
дальнейшему распространению импульса.

26.

Известны более 50 химических веществ,
выполняющих функции нейромедиаторов, их
можно разделить на четыре группы
• Аминокислоты: нейтральные (глутамат и
аспартат) и кислые (глицин, ГАМК).
• Амины: моноамины (ацетилхолин, серотонин,
гистамин) и катехоловые амины (адреналин,
норадреналин, дофамин).
• Нейропептиды:
метионини
лейцинэнкефалины,
ангиотензин
II,
холецистокининподобный пептид, окситоцин,
со- матостатин, нейротензин, гастринрилизинг
пептид, аргинин- вазопрессин.
• Пурины: АТФ и аденозин.
Примерами
тормозящих
синапсов
будут
глицинергические (медиатор — глицин) и ГАМКергические (медиатор — гамма-аминомасляная
кислота), а возбуждающих — холинергические
(медиатор — ацетилхолин) и адренергические
(медиаторы — адреналин и норадреналин).