Морские природные соединения. Создание новых лекарств и другие аспекты

1.

Морские природные соединения. Создание
новых лекарств и другие аспекты
Мир морских организмов причудлив и удивителен. Многие из таких
организмов – источники новых и разнообразных биомолекул.
Академик РАН В.А. Стоник
Тихоокеанский институт биоорганической химии им Г.Б. Елякова ДВО РАН
г. Владивосток
август 2023 г.

2.

Тихоокеанский институт биоорганической химии
им. Г.Б. Елякова (ТИБОХ ДВО РАН)
ТИБОХ был создан весной 1964 года специально
для изучения метаболитов высших растений и
морских организмов Тихого океана под названием
Институт биологически активных веществ АН
СССР. Директор – основатель – акад. Георгий
Борисович Еляков
Г.Б. Еляков,
В.А. Стоник,
П.С. Дмитренок,
директор Института Директор Института Директор Института
1964 по 2001 гг.
с 2001 по 2018 гг.
с 2018 г.
Лабораторный
НИС «Академик
корпус Морской
экспериментальной Опарин»,
постройка 1985 г
ной станции
ТИБОХ (основана в
1967 г)

3.

МОРСКИЕ СУЩЕСТВА И ВЕЩЕСТВА
Специалисты крупнейшего проекта по изучению Мирового океана
«Перепись морской жизни» — опубликовали последние данные подсчетов
числа видов живых организмов на Земле. Показано, что 6,6 млн. видов
живут на суше и еще 2,2 млн в морях и океанах. Из них научные описания
даны для 228 450 видов морских организмов. Таким образом, большинство
морских организмов еще не открыты. Из морских организмов выделили
более 30000 разнобразных биомолекул.
В.С. Левин
(1938-2005 гг)
Голотурия Cucumaria anivaensis,
профессор Валерий Семенович
Левин – первый руководитель
водолазной службы на
Морской экспериментальной
станции ТИБОХ ДВО РАН
Металлоядная бактерия
Halomonas titanicae
выделена в 2010 году из
образца корпуса «Титаника»,
собранного на месте гибели
этого судна

4.

Природные соединения были и продолжают оставаться
одним из основных ресурсов для создания лекарств.
Не менее 40-50% современных лекарственных препаратов созданы на
основе изучения биомолекул. Среди них немало таких, в которых
биологически активные субстанции являются сами природными
соединениями или их производными, а в других - такие субстанции
были получены направленным органическим синтезом на основе
природных модельных соединений.
All available anticancer drugs, 1940s-06/2006, by source.
Противоопухолевые лекарства, 1940s-06/2006
G. Molinari. Natural products in drug discovery: present status and perspectives.
Adv. Exp. Med. Biol. 2009; 655:13-27

5.

1. Нуклеозидные лекарства.
Концепция антиметаболитов
В 1951 г американский ученый Вернер Бергман (Иельский унт), эмигрировавший из Германии ученик Нобелевского
лауреата А. Виндауса, выделил из губки Cryptotethya crypta
два необычных вещества, названных им спонготимидином и
спонгоуридином.
Арабиноза вместо рибозы
Губка Cryptotethya crypta
Противоопухолевый препарат
«Цитарабин» (Ara C), FDA, 1969 г.
Синтезирован в Стэнфорде после
выделения Вернером Бергманом,
спонгоуридина и спонготимидина из
экстрактов губки Сryptotethya crypta.
Цитарабин
Видарабин
Противовирусный препарат «Видарабин»
(FDA, 1969 г.) активен в отношении вирусов
простого герпеса и Varicella zoster –
возбудителя ветряной оспы. Сейчас в
медицине применяют более 20
нуклеозидных субстанций и значительно
больше лекарств на их основе
(азидотимидин, ацикловир, видарабин и др.).

6.

Лекарства на основе морских природных соединений.
Антибиотики
Коровые части молекул
b-лактам +Тиазол b-лактам +Тиазин
Пенициллины Цефалоспорины
Джузепе Бротцу (1895-1976 гг.), пригласил Э. Чейна работать в Италию
Антибиотик «Цефалоспорин» (Цефазолин), FDA (Фуд энд драг
администрэйшн, США) в 1961 г. Продуцент этого антибиотика
Cephalosporium acremonium был обнаружен итальянским микробиологом
Джузеппе Бротцу в пробе сточных вод, собранных у берегов о-ва Сардиния,
его экстракты ингибируют устойчивые к пенициллинам болезнетворные
бактерии.
Цефалоспорины доминируют в антибиотикотерапии из-за того, что они
действуют на бактерии, устойчивые к пенициллинам. Например, цефтаролин
– препарат пятого поколения цефалоспориновых лекарств (эффективен
против метициллинрезистентного золотистого стафилококка) – был
разрешен к применению FDA в 2010 г.

7.

Препараты серии «Гистохром» (ТИБОХ
ДВО РАН)
Эхинохром А
Олег Борисович
Максимов (19112001 гг)
Два препарата серии «Гистохром» на основе пигмента
морских ежей эхинохрома А были созданы в нашем
Институте: один из них для применения в офтальмологии,
другой – в кардиологии. Первый применяют для лечения
заболеваний глаз при внутренних кровоизлияниях, второй
– при лечении инфаркта миокарда для уменьшения зоны
некроза сердечной мышцы. Препараты разрешены к
применению Фармкомитетом России в 1998 г.

8.

Последние исследования, в том числе направленные
на репозиционирование этих препаратов
Офтальмологический гистохром
Кардиологический гистохром
Установлено, что «Гистохром» может применяться также
− для повышения работоспособности и выносливости;
− в онкологии для уменьшения кардиотоксичности
противоопухолевых лекарств;
− для защиты кожи от старения;
− в качестве противовирусного средства.
Jeong S. H., Kim H. K., Song I.-S., Lee S. J., Ko K. S., Rhee B. D., Kim N., Mishchenko N.
P., Fedoryev S. A., Stonik V. A., Han J. Echinochrome A protects mitochondrial function
in cardiomyocytes against cardiotoxic drugs // Marine Drugs. − 2014. − Vol. 12, N 5. − P.
2922−2936.
Seo D. Y., McGregor R. A., Noh S. J., Choi S. J., Mishchenko N. P., Fedoreyev S. A.,
Stonik V. A., Han J. Echinochrome A improves exercise capacity during short-term
endurance training in rats // Marine Drugs. – 2015. – Vol. 13, N 9. – P. 5722–5731 и
другие статьи и патенты.

9.

Ферментативный препарат «Коллагеназа КК»
Дхн Козловская Э.П.
На основе отходов переработки Камчатского краба в ТИБОХ
ДВО РАН была разработана схема получения
противоожогового и ранозаживляющего ферментного
медицинского препарата «Коллагеназа КК», получена его
опытно-промышленная партия, выполнены доклинические и
клинические исследования. Препарат был разрешен к
применению и производству Фармкомитетом России в 2001 г.
Доклинические и постклинические испытания препарата
выполнялись почти в 40 лечебных учреждениях страны.
Первая партия препарата была выпущено в 2002-2003 гг.
Компания «Антей» готовится к выпуску масштабных партий
коллагеназы комчатского краба.

10.

Липидное лекарство “Mor DHA” (esterified fish oil)
Этот комбинированный препарат из рыбьего жира содержит
полиненасыщенные
жирные
кислоты
w-3
серии
эйкозапентаеновую (EPA) и докозагексаеновую (DHA), которые
придают мембранам клеток необходимую гибкость. Более того,
они влияют на
свойства миелиновой оболочки нервных
волокон, улучшая передачу сигналов от мозга к органам и
мышечной ткани. DHA поддерживает нормальное развитие
мозга и особенно полезна маленьким детям. История открытия
свойств жирных кислот w-3 серии связана с установление
факта, что аборигены Гренландии (островной части Дании),
которые питаются морской пищей, гораздо меньше страдают от
сердечно-сосудистых болезней, чем жители материковой части
Дании. Разрешено к применению в 2004 г.

11.

Новое поколение противоопухолевых
препаратов: «Ионделис» (Трабектидин)
Кеннет Райнхарт, ун-т
Иллинойс, США (1929-2005 гг.)
Эктейнасцидин-743
Хосе Mариа Фернандес
Соуза Маро,
Президент ФармаМар,
Мадрид
Алкалоид был впервые получен в 1984 г. из асцидии
Ecteinascidia turbinata, собранной при нырянии с
аквалангом на рифах Карибского моря.
Фармкомпания «Фармамар» (Испания) купила
лицензию на препарат от ун-та Иллинойс в 1994 г.
Выход активного вещества был мал: из 1 тонны
биологического материала удалось получить только 1
грамм ЕТ-743. Кроме того, выращенные на плантации
асцидии со временем теряли способность
продуцировать ЕT-743. Недавно установили, что это
Асцидия Ecteinascidia
вещество образуется не самой асцидией, а живущей в
turbinata
о-в Сент Мари
ней симбиотической бактерией.

12.

От природного соединения к его синтезу и затем к
лекарству
Элиас Кори (E.
Corey),
Нобелевский
лауреат 1990 г
по химии
По просьбе К. Райнхарта к проекту
подключился Нобелевский лауреат Элиас
Кори. В 1996 г с его участием сотрудниками
«Фармамар» был опубликован способ
получения ЕТ-743, а позже разработана
синтетическая трансформация известного
антибиотика сафрацина В из культуры
бактерии Pseudomonas fluorescens в ЕТ-743.
В 2007 г. производство и применение
«Трабектидина» («Ионделиса») были
разрешены в Европе, а в 2015 г., после
завершения клинических исследований, FDA
разрешила его применение в США для лечения
липосарком и лейомиосарком.
Препарат блокирует присоединение к ДНК
онкогенного фактора FUS-CHOP и обращает
генетическую программу развития сарком. Он
изменяет онкогенный фенотип саркомы и
стимулирует дифференциацию опухолевых
клеток, возвращая их к нормальному фенотипу

13.

Залипсис, Zalypsis (PM00104) – синтетический аналог
алкалоидов джорумицина из моллюсков,
риниеромицинов из губки и ЕТ-743 из асцидий
PM00104 обратимо связывается с ДНК, тормозит биосинтез ДНК
(репликацию) и влияет на процессы передачи информации на РНК
(транскрипцию) и на синтез белков (трансляцию). Цитотоксичность в
отношении опухолевых клеток высокая, торможение развития в
низких наномолярных концентрациях. Завершается вторая стадия
клинических исследований на пациентах с раком шейки матки и
раком тела матки (эндотермическим раком). Препарат изучается и
продвигается компанией «Фармамар».

14.

«Эрибулин» (Халавин), противоопухолевое
лекарство для лечения рака молочной железы и
липосаркомы
Й. Киши
(Yoshito Kishi)
«Халавин» – синтетический аналог халихондрина В из губки
Halichondria okadai, выделенного в 1986 г японскими учеными
Хирата и Уемура. В 2010 г. он был разрешен к применению FDA
(США) в качестве противоопухолевого лекарства.
E 7389
Халихондрин B
32 асимметрических центра
Препарат E-7389 (активная субстанция халавена),
синтезированный Йосито Киши (Гарвардский ун-т, США),
представляет собой приблизительно половину молекулы
халихондрина В, которой достаточно для остановки деления
опухолевых клеток. Он действует как митотический яд, нарушая
функционирование трубочек микроскелета опухолевых клеток
подобно паклитакселю (таксолу), но сильнее последнего. Халавин
применяют для лечения метастазирующего рака грудной железы
в тех случаях, когда, по меньшей мере, 2 курса химиотерапии
другими препаратами пройдены без успеха.

15.

«Плитидепсин» (аплидин)
циклический пептид, активатор JNK и Rac 1 киназ, способный уменьшить
биосинтез фактора элонгации еЕFIA2, уровень которого повышен в
опухолевых клетках, был выделен из асцидии Aplydium albicum, а его
противопухолевое и противовирусное действие были изучены.
Депсипептиды этой серии были впервые
выделены из асцидий группой профессора К.
Райнхарта в 2000 г.
Асцидия Aplydium albicum
После
17
лет
фармакологических
исследований
компания
«Фармамир» сообщила о положительных результатах, полученных в
фазе III клинических испытаний при совместном применении с
стероидным препаратом
дексаметазоном на пациентах с
множественной
меланомой.
Препарат
также
усиливает
противовирусное действие дексаметазона при Ковиде-19. В 2022 г. он
был разрешен к применению в Австралии.

16.

Джордж Пети и его команда – лучшие открыватели
сверхактивных природных противоопухолевых
соединений
Джордж Петти(George Pettit)
(1929-2021) из госуниверситета
штата Оризона (США)
Доластатин-10
Dollabella auricularia
В 1972 г. они нашли мощные противораковые вещества (долостатины) в
голожаберных моллюсках (морских зайцах) Dollabella auricularia. 15-ью
годами позже их структуры были установлены. Вещества были наработаны: из
1 тонны моллюска удалось получить 29 мг целевого вещества, которое
останавливало деление опухолевых клеток в пикомолярных концентрациях
(!). Еще позже доластатины были синтезированы, и было найдено, что на
самом деле их биосинтезируют цианобактерии Symploca hydnoides и Lyngbya
majuscula, которыми эти моллюски питаются. Клинические испытания
доластатинов были остановлены из-за его токсичности.

17.

От доластатинов к таргетному лекарственному
препарату «Адцертису» (Ведотину,
Брентуксимабу)
Монометилауристатин E
(MMAE) − синтетическое
производное доластатина
А с высокой токсичностью
для различных клеток.
«АДЦЕРТИС» − ВОПЛОЩЕНИЕ МЕЧТЫ ПАУЛЯ
ЭРЛИХА О «МАГИЧЕСКОЙ ПУЛЕ»
МАВ - моноклональные антитела, реагирующие с опухолеспецифичными
антигенами, например, CD-30 лимфом, гликопротеином NMB меланом. К антителу
можно присоединить много молекул «ведотина».

18.

Как «Адцертис» действует на опухолевые
клетки
Проект создания «Адцертиса» потребовал 40 лет напряженного
труда различных групп ученых: химиков-природников, химиковсинтетиков, фармакологов, медиков

19.

Глемтубатумумаб, новое производное ведотиновой
серии (препарат CDX-011)
Вторая фаза клинического тестирования. Отличается от брентуксимаба
(«Адцертиса») антителом не к CD-30, а другим антителом, узнающим
гликопротеин NMB в клетках меланомы. Однако на второй стадии
испытаний его разработка была остановлена в апреле 2018 года после
того, как не была достигнута основная цель исследования, и препарат не
смог лучше помочь женщинам с трудно поддающимся лечению
метастатическим тройным негативным раком молочной железы (TNBC)
избежать прогрессирования рака на более длительный срок, чем при
использовании нуклеозидного препарата «кселода» (капецитабина)
производства компании Roche Holding AG.

20.

Анальгетик Приалт (Зиконотид)
Балдомеро Оливера
Активное вещество состоит из 25 аминокислотных остатков
Приалт (SNX-111) уменьшает острую и хроническую боль в тех случаях, когда ни морфин
ни другие препараты не могут победить боль. Активная субстанция препарата – это
синтезированный в лаборатории ω-токсина из моллюска Conus magnus. В 2004 г.
FAD разрешила применять Приалт в виде инфузионного раствора при введении
цереброспинально.
Токсин был выделен в конце 60-х годов прошлого века Балдомеро Оливера из ун-та
штата Юта (США). В детстве он был свидетелем гибели рыбака от укола ядовитой иглой
(гарпуном) моллюска. «Приалт» селективно действует на N-тип потенциал-зависимых
кальциевых каналов. При этом тормозится выделение глютамата и других
нейротрансмиттеров в головном и спинном мозге. Как анальгетик он в тысячу раз
активнее морфина и не вызывает привыкания.

21.

Thr Gly
Анальгетик Приалт (Зиконотид)
Ser
Cys Cys S
S
S
Asp S Cys Arg
H2N Cys
Cys S Tyr S
Ser
Lys
Ser
Lys
Met Cys
Gly
Ala Arg Leu
Gly
Lys Gly
H2NOC Lys
Активное вещество состоит
из 25 аминокислотных
остатков
Балдомеро Оливера
Приалт (SNX-111) уменьшает острую и хроническую боль в тех случаях, когда
ни морфин ни другие препараты не могут победить боль. Активная
субстанция препарата – это синтезированный в лаборатории ω-токсин из
моллюска Conus magnus. В 2004 г. FAD разрешила применять Приалт в виде
инфузионного раствора при введении цереброспинально.
Токсин был выделен в конце 60-х годов прошлого века Балдомеро Оливера
из ун-та штата Юта (США). В детстве он был свидетелем гибели рыбака от
укола ядовитой иглой (гарпуном) моллюска. «Приалт» селективно
действует на N-тип потенциал-зависимых кальциевых каналов. При этом
тормозится выделение глютамата и других нейротрансмиттеров в головном
и спинном мозге. Как анальгетик он в тысячу раз активнее морфина
и не вызывает привыкания.

22.

Плинабулин (BPI-2358, NPI-2358)
Плинабулин - синтетический аналог природного
дикетопиперазинового соединения галимида из морского изолята
гриба Aspergillus sp. CNC-139, живущего на водоросли Halimeda
lacrimosa, собранной у Багамских о-вов.
Препарат находится на последней стадии клинических испытаний,
выполняемых BeyondSpring Pharmaceuticals, в отношении
немелкоклеточного рака легких. Блокирует полимеризацию белка
цитоскелета тубулина в раковых клетках, являясь
антимитотическим агентом подобно паклитакселю.
На 2-ой стадии испытаний показано, что совместное применение с
паклитакселем усиливало противораковое действие последнего.
В 2022 г. сообщено о другом эффекте этих веществ – они обладают
противосудорожным (противоэпилептическим) действием.
Галимид
Плинабулин

23.

ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВА, НАХОДЯЩИЕСЯ НА
РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ РАЗРАБОТКИ
Препарат GTS-21
Алкалоид анабазеин из морских червей-нематод,
активатор никотинового ацетилхолинового рецептора 7,
предназначен для улучшение когнитивных функций и
лечения шизофрении
Анабазеин из
морских червей
GTS-21
Анабазеин - аналог алкалоида анабазина из табака (акад
А.П. Орехов, СССР, 30-ые гг.). Его аналог анабазеин был
выделен много позже из морских червей.
GTS-21 является диметоксибензилиденовым
производным алкалоида из немертин. Он был изучен в
нескольких стадиях клинических испытаний на здоровых
волонтерах и пациентах с диагнозами шизофрения или
деменция. Препарат хорошо переносится и вызывает
улучшение памяти и внимания. Он усиливает эффект
каффеина на когнитивные функции. Недавно показано,
что этот препарат обладает также
противовоспалительным и противоопухолевым
действием. GTS-21 ограниченно применяют на
добровольцах. О результатах третьей стадии его
клинических пока испытаний не сообщалось.

24.

Бриостатины – один из
самых
долговременных
проектов Д. Петти
Бриостатин-1
Мшанка Begula nerita
Бриостатины впервые обнаружены в 1968 г. в мшанке из Мексиканского
залива. Экстракты мшанки вдвое увеличивали продолжительность жизни
мышей с лейкемией Р-388. Однако получить несколько мг чистого вещества
удалось только через 12 лет исследований. Строение очищенного
бриостатина-1 была установлена рентгеноструктурным анализом. Было
установлено, что бриостатин-1 является мощным ингибитором
протеинкиназы С – ключевого фермента регуляции клеточного цикла.
Кроме того это вещество стимулировало кроветворение (гемопоэз) и
биосинтез противовирусного белка интерферона. К 2014 г было выполнено
более 30 клинических испытаний с использованием бриостатина отдельно и
в сочетании с другими противопухолевыми лекарствами, но без
окончательного положительного результата для онкологии. В настоящее
время в 7 университетах США бриостатин изучают в качестве средства
уменьшения симптомов болезни Альцгеймера.

25.

Кумазид
Cucumaria japonica
(кукумариозид А2-2)
При нетоксичных дозах активирует фагоцитную функцию
макрофагов. Стимулирует противобактериальный иммунитет, являясь
агонистом пуриновых рецепторов P2X4 типа. Применялся в составе
биодобавок и в ветеринарии. Уменьшает гибель животных при
стафилококковой и других инфекциях (1010 клеток стафилококков на
животное, 66% выживаемости мышей в дозе 1 мкг препарата на мышь
при 100% гибели в контрольных опытах), проявляет противорадиационное действие.
В опытах еx vivo активная субстанция препарата
стимулирует М1-активацию и противоопухолевое действие макрофагов.
Успешно прошел доклинические исследования, но до сих пор не
разрешен для клинических испытаний. Требуется поддержка
фармкомпании.

26.

Другие биопрепараты для
медицины. Альгиновые
кислоты и альгинаты
.
Альгиновая кислота — полисахарид бурых водорослей, состоящий из
остатков a-L-гулуроновой кислоты (G) и b-D-маннуроновой кислоты (М)
расположенных в неправильном порядке с различным соотношением
дисахаридных блоков GG, MG и MM. Соли этих полисахаридов называют
альгинатами. Коммерческие альгинаты производят из морских водорослей
таких как Laminaria hyperborea, Ascophyllum nodosum, Macrocystis pyrifera,
Laminaria digitata, Laminaria japonica и др. Альгинаты используют для
доставки лекарств. Лекарства, будучи иммобилизованными в альгинатном
гидрогеле, не вступают в химическое взаимодействие с полимером, а
набухая альгинат высвобождает иммобилизованную в нем лечебную
субстанцию.
Альгинат натрия – основной ингредиент антацидных препаратов серии
«Гевискон» для защиты пищевода и желудка от действия на них кислоты.
Аналогично действует и альгинат кальция.

27.

Фукоиданы и фуколамы
Фукоиданы, разные по строению и молекулярным массам фукозасодержащие полисахариды, — вспомогательные средства при
онкологических заболеваниях и ингредиенты косметики, в особенности в
азиатских странах.
Фукоидан из бурой водоросли Fucus evanescens
Применение:
Введение фукоидана перед облучением
приводит к быстрому восстановлению
гемопоэза (кроветворения) после облучения.

28.

Неопетрозиды

29.

Необычные пиридиновые нуклеозиды из
тропической губки Neopetrosia sp.
30
Shubina L. K.., Makarieva T. N., et al., JNP, 2015.
Защищает
сердечную мышцу,
уменьшает зону
некроза при
экспериментальном
инфаркте миокарда
Губка Neopetrosia sp.
Неопетрозид A
Уменьшает гибель
от кадиотоксичности
мышей с
опухолями при
обработке их
доксорубицином
Неопетрозиды А и В, необычные рибозиды с
беспрецедентной химической структурой,
были выделены из тропической губки
Neopetrosia sp. Структуры неопетрозидов A и
B обладает рядом необычных особенностей,
в том числе,
α- , а не β-рибозидной связью;
ацилирование гидроксила в положении С-5’.
Неопетрозиды А и В испытаны как вещества,
защищающие от инфаркта миокарда
Неопетрозид B
30

30.

Другие биопрепараты и
продукты, разработанные
в ТИБОХ ДВО РАН
Здание опытно-экспериментальной
установки ТИБОХ ДВО РАН
Бальзамы
Медицинские диагностикумы
Препарат КД для пушных
зверей и других животных.
Медовая пищевая
композиция «Золотой Рог»
Диагностика иерсиниозов Диагностика опухолей

31.

Другие биопрепараты и
продукты, разработанные в
ТИБОХ
Здание опытно-экспериментального
производства ТИБОХ ДВО РАН
Бальзамы:
Примеры биологически активных добавок к пище и других продуктов, разработанных
в Институте в последние годы
Наружное противоожоговое
и ранозаживляющее средство
Полимед. Разрешен в Республике
Беларусь
Диагностика
Диагностика
иерсиниозов
опухолевых маркеров
Медицинские диагностикумы