Фитопрепараты индивидуальных веществ

1.

ФИТОПРЕПАРАТЫ
ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

2.

Препараты индивидуальных веществ имеют
значительные преимущества перед
синтетическими средствами: они менее
токсичны, реже вызывают нежелательные
побочные явления (н-р, аллергические
реакции).
Применяя препараты индивидуальных веществ
(по сравнению с галеновыми и
новогаленовыми) можно точно определить
дозу, регулировать всасывание, т.е. влиять на
терапевтическую эффективность.

3.

Технологическая схема производства препаратов
индивидуальных веществ включает сталии:
Подготовка растительного материала
Подготовка экстрагента или смеси экстрагентов
Получение вытяжки
Концентрирование
Очистка вытяжки
Получение технического продукта
Очистка технического продукта
Стандартизация
Упаковка, маркировка и фасовка готового продукта

4.

При получении извлечения большое внимание
уделяется выбору экстрагента в зависимости от
физико-химических свойств выделяемых
индивидуальных веществ.
Экстрагирование проводят методом,
позволяющим с высокой эффективностью
извлечь действующее вещество, иногда сырье
перед экстрагированием специально
обрабатывают (ферментация, при производстве
дигитоксина).
Из полученного извлечения эктрагент удаляют
упариванием под вакуумом.

5.

ПРЕПАРАТЫ АЛКАЛОИДОВ
Эрготамина гидротартрат
На первом этапе проводят экстракцию рожек
спорыньи, полученную вытяжку очищают, получают
сумму алкалоидов, выделяют эрготамина сульфат,
эрготамина бензолкристаллы, эрготамина-ацетонкристаллы, эрготамина гидротартрат.
Все операции проводятся в затемненном
помещении, при красном цвете и пониженной
температуре.
Измельченные до 0,8-2 мм склероции спорыньи
замачивают 5 % раствором аммиака, переносят в
экстрактор с мешалкой.

6.

Экстракцию проводят дихлорэтаном методом
бисмацерации: сначала настаивают 5 ч, затем
– 3 ч, периодически перемешивая.
Полученную вытяжку фильтруют через полотно
на друк-фильтре.
Дальнейшую очистку проводят сменой
растворителя – фильтрат обрабатывают 2 %
раствором кислоты виннокаменной, затем
подщелачивают 25 % раствором аммиака до
значения рН 8-9 и извлекают алкалоиды
хлороформом.

7.

Хлороформный раствор алкалоидов
обезвоживают, фильтруют и упаривают под
вакуумом.
Упаренное извлечение вливают в 7-кратный
объем эфира петролейного и оставляют на 5 ч в
холодильнике.
Выпадает кристаллический осадок, содержащий
сумму алкалоидов, его сушат в токе азота,
углерода диоксида или под вакуумом при
температуре не выше 60 ºС.

8.

Осадок растворяют в ледяной кислоте уксусной
при температуре 35-37 ºС, обрабатывают 1 %
раствором кислоты серной в метаноле и
выдерживают при температуре 20 ºС 48 ч.
Выпадают кристаллы эрготамина сульфата. Их
сушат под вакуумом, обрабатывают смесью
бензола с метанолом и подщелачивают 10 %
раствором аммиака в метаноле, добавляя его
по каплям до значения рН 7,0.

9.

Раствор упаривают в токе азота при
температуре 60 ºС, охлаждают и оставляют на
несколько часов, получают эрготамин-бензолкристаллы, которые промывают водой до
отрицательной реакции на сульфаты, затем
бензолом, сушат и очищают от сопутствующих
веществ.
Для этого кристаллы растворяют в смеси
метанола и эфира, пропуская через колонку с
алюминия оксидом для осаждения балластных
веществ, а очищенный раствор эрготаминбензол упаривают в токе азота.

10.

В растворе остаются продукты окисления,
сопутствующие алкалоиды, выпадают
кристаллы эрготамин-бензола.
Кристаллы растворяют в водном растворе
ацетона, охлаждают при температуре 5 ºС в
течение 2 ч. Осаждающиеся кристаллы
эрготамин-ацетона промывают 90 % ацетоном,
сушат в вакуум-эксикаторе 24 ч, растворяют в
метаноле и добавляют 5,2 % раствор кислоты
виннокаменной.

11.

Смесь выдерживают в холодильнике 2 ч –
выпадают кристаллы эрготамина
гидротартарата. Операцию проводят быстро,
чтобы вновь не образовались эрготаминацетон-кристаллы.
Осадок отфильтровывают, промывают 90 %
раствором метанола и сушат под вакуумом при
температуре 20 ºС. Метанольный маточник
после отделения эрготамина гидротартрата
передают на производство эргометрина
малеата.

12.

Эргометрина малеат получают из метанольных
маточников, содержащих алкалоиды, в т. ч.
эргометрин, после осаждения эрготамина
тартрата.
Так как эргометрин растворим в воде,
маточники обрабатывают водой (1:1),
упаривают под вакуумом и получают водный
раствор эргометрина.
Далее проводят очистку жидкостной
экстракцией, обрабатывая раствор
хлороформом, в который переходят алкалоиды
плохо растворимые в воде.

13.

Очищенный водный раствор эргометрина
подщелачивают аммиаком и извлекают
эргометрин хлороформом.
Хлороформный раствор эргометрина
обезвоживают, упаривают в токе инертного
газа и получают эргометрин-хлороформ
(двойное соединение), его растворяют в
ацетоне (рН 5,0), добавляют 3% раствор
кислоты малеиновой и на холоду кристаллизуют
эргометрина малеат.

14.

Эргометрина малеат получают из сырья
обработкой рожков спорыньи раствором кислоты
виннокаменной при температуре 20 градусов в
течение 3 ч в соотношении 1:15.
Алкалоиды адсорбируют в колонке на кизельгуре,
элюируют хлороформом (рН 9,0) и отгоняют его
под вакуумом в токе инертного газа.

15.

Остаток, содержащий эргометрин-основание,
выдерживают при температуре 5 °С, растворяют
при нагревании в безводном ацетоне, очищают
добавлением угля активированного и осаждают
эргометрина малеат 3% раствором кислоты
малеиновой в ацетоне, внося ее по каплям, с
последующей перекристаллизацией из 50%
этанола.
Кристаллы сушат над оксидом фосфора.
Формы выпуска: таблетки по 0,0002 г и ампулы по
0,5 и 1 мл 0,02% раствора.

16.

ПРЕПАРАТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Дигитоксин получают из листьев наперстянки,
которые предварительно подвергают
ферментации, что увеличивает выход
дигитоксина в 4 раза.
Для этого измельченные листья наперстянки
замачивают водой (37 - 40 °С) и оставляют
при этой температуре на 40 - 48 ч.
Листья после ферментации помещают в
реактор с мешалкой и трижды экстрагируют
смесью метилена хлористого и этанола.

17.

Полученную вытяжку упаривают под
вакуумом при температуре 50 °С.
К кубовому остатку прибавляют формамид и
проводят очистку (жидкостную экстракцию): 5
раз обрабатывают вытяжку бензолом, смесью
бензола и хлороформа (3:2) до 10 раз.
Вытяжку упаривают под вакуумом, остаток
растворяют в хлороформе.

18.

Хлороформный раствор сердечных гликозидов
переносят на колонку с алюминия оксидом
для их распределения: в верхнем участке —
гитоксин, в нижнем — дигитоксин.
Дигитоксин элюируют с алюминия оксида
метанолом под контролем УФ-лампы:
дигитоксин имеет голубое свечение, гитоксин
— коричневое.

19.

Элюат, содержащий дигитоксин, упаривают
под вакуумом досуха.
Остаток растворяют в ацетоне, упаривают под
вакуумом, добавляют бензол и оставляют для
кристаллизации дигитоксина.
Перекристаллизацию повторяют несколько
раз при комнатной температуре. Кристаллы
промывают этанолом и высушивают на
воздухе.

20.

Дигитоксин — белый кристаллический
порошок, практически нерастворим в воде,
мало растворим в этаноле и хлороформе,
очень мало в эфире. 1,0 г должен содержать
8000-10 000 ЛЕД.
Формы выпуска: таблетки по 0,0001 г; свечи
по 0,00015 г.

21.

Дигоксин представляет собой вторичный
гликозид. Его получают путем ферментативного
и щелочного гидролиза целанида.
В качестве экстрагента используют 90 %
метанол. Вытяжку подвергают многократной
очистке путем смены растворителя, жидкостной
экстракцией и хроматографированием на
алюминия оксиде.
Из очищенного раствора на холоду выпадает
кристаллический осадок, представляющий
собой сумму гликозидов (дигиланиды А,В,С) технический продукт.

22.

Его растворяют в этаноле при нагревании с
углем активированным и оставляют на холоду
для кристаллизации. Выпавшие кристаллы
представляют собой смесь нативных
гликозидов дигиланиды А,В,С.
Стандартизацию проводят биологическим
путем. 1,0 г препарата должен содержать
14 000 ЛЕД.

23.

ПРЕПАРАТЫ ФЛАВОНОИДОВ
Рутин – кристаллический порошок желтого цвета,
практически не растворим в холодной и растворим
в горячей воде, мало растворим в этиловом спирте
и этилацетате, практически нерастворим в
неполярных растворителях.
В большом количестве содержится в боярышнике,
шиповнике, бессмертнике песчаном, цветках
софоры японской, гречихе посевной, траве
пустырника и др.
Сырьем для получения рутина являются цветки
софоры японской (раньше – из гречихи посевной).

24.

Измельченные бутоны софоры японской
экстрагируют водой при кипячении в течении
1,5 часов.
Полученную вытяжку фильтруют через
обогреваемый нутч-фильтр, переносят в
кристаллизатор, где охлаждают до 5-8 ºС в
течение 24 ч.
Выпадают микрокристаллы рутина, которые
отделяют центрифугированием. Оставшееся
сырье повторно последовательно четыре раза
экстрагируют в реакторе кипящей водой.

25.

Извлечения фильтруют через нутч-фильтр и заливают
отдельно от первой вытяжки в кристаллизатор, где
охлаждают до 6-8 ºС в течение 24 ч.
Выпавший рутин отфильтровывают, а маточные
растворы используют для экстракции свежего сырья.
Объединенный рутин-сырец растворяют в 95% спирте
и нагревают до полного растворения в реакторе.
Раствор отфильтровывают от балластных веществ
(углеводов, солей и др.) Затем в вакуум-выпарном
аппарате отгоняют спирт, добавляют воду и отгоняют
остатки спирта.

26.

Оставшуюся густую массу сливают в
кристаллизатор, где охлаждают до 5 ºС в
течение 24 ч и центрифугируют.
Отфильтрованный рутин помещают в
кристаллизатор и обрабатывают ацетоном для
удаления примесей.
Смесь рутина с ацетоном снова
центрифугируют и полученный чистый рутин
высушивают в вакуум-сушилке при 60-70 ºС до
остаточной влажности 7-8%.

27.

ПРЕПАРАТЫ ТРИТЕРЕНОВЫХ САПОНИНОВ
Глицирам— моноаммонийная соль
глицирризиновой кислоты, готовится из густого
экстракта корня солодки.
1 стадия. Густой экстракт солодкового корня
растворяют в воде при 70—80°С и охлаждают до
10—15°С.
Медленно, порциями, в течение 10—15 мин.
приливают концентрированную серную кислоту до
рН 1,0—1,5. Получившуюся суспензию
центрифугируют, сушат в вакуум-сушильном
шкафу при 70 - 80°С 20 минут и измельчают.

28.

2 стадия. В реактор заливают ацетон, добавляют
раствор трихлоруксусной кислоты, засыпают
порошок неочищенной глицирризиновой кислоты,
перемешивают в течение часа.
Друк-фильтрацией удаляют ацетоновый раствор,
осадок промывают ацетоном. Вторичную
экстракцию глицирризиновой кислоты ацетоном
ведут 2 часа, экстракт отфильтровывают.
Третью экстракцию проводят аналогично, в
течение 3 часов. Ацетоновые извлечения
объединяют.

29.

Для получения триаммонийной соли
ацетоновое извлечение охлаждают до 10—
15°С и обрабатывают 28% водным
раствором аммиака до значения рН 7,0—7,5.
Отфильтрованный осадок триаммонийной
соли дважды промывают ацетоном.

30.

Для получения моноаммонийной соли
глицирризиновой кислоты (то есть, глицирама)
осадок триаммонийной соли обрабатывают на
друк-фильтре последовательно дважды
концентрированной уксусной кислотой и
охлажденным 96 % этиловым спиртом.
Сушат в вакуум-сушильном шкафу при 70-80 °С
в течение 6 часов.

31.

ПРЕПАРАТЫ ДУБИЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Танин получают из скумпии (содержание танина в
сырье 10-15 %).
Для получения танина высушенное измельченное
сырье заливают трехкратным количеством воды и
нагревают при 60 ˚С в течение 2 часов.
Нагревание позволяет инактивировать ферменты
и интенсифицировать процесс экстрагирования.
Полученное извлечение обрабатывают
активированным углем и добавляют хлорид
натрия (с целью высаливания).

32.

Танин из водного раствора дробно
экстрагируют смесью бутилацетата и
бутилового спирта (3:1).
Органический слой отстаивают , отделяют и
отгоняют под вакуумом в присутствии
углекислого газа.
Водный остаток обрабатывают углем
активированным, фильтруют.
Концентрированный раствор сушат в
двухступенчатой распылительной сушилке.