Гемопоэтические стволовые клетки

1. Почему люди не живут более 122 лет?

Почему люди не живут
более 122 лет?
От чего умирают люди?
Видимо от старости. Но,
что значит от старости?
Если
быть
более
конкретным, то от возраст
зависимых заболеваний.
Согласно ежегодному Докладу Фонда ООН в области
народонаселения
за
2011
год
в России 60% всех причин смерти — это сердечнососудистые заболевания.

2.

Почему люди не живут более 122
лет?
Если не считать внешние
причины, то на втором
месте (14%) будет рак.
За последние 10 лет, стало очевидным, что профилактика
раковых опухолей позволит отодвинуть (задержать)
момент заболевания на более поздний возраст.
Благодаря такой профилактике люди могут жить дольше
на целые годы и даже десятилетия.

3. Почему люди не живут более 122 лет?

Почему люди не живут
более 122 лет?
Сегодня в развитых странах — в США, в Европе сильно
снизилось количество заболеваний сердца и сосудов. И
одной из основных причин смерти стала болезнь
Альцгеймера.
Болезнь
Альцгеймера
считается
неизлечимой,
сопровождается
потерей
памяти,
рассудка, а пациент гибнет в течение нескольких лет (3-9
лет). Но вот учёные из калифорнийского Университета
разработали протокол лечения болезни Альцгеймера, с
помощью которого попытались вылечить более 10
человек с диагнозом болезнь Альцгеймера.

4. Почему люди не живут более 122 лет?

Почему люди не живут
более 122 лет?
А что будет, если мы победим болезни сердца, сосудов,
рак и болезнь Альцгеймера?
К сожалению, вполне реально продлить жизнь с 70-90
лет до 100 и даже до 110. Но прожить более 122 лет ещё
не удавалось никому из людей. По крайней мере, такие
случаи не зафиксированы. Что же этому мешает?

5. Почему люди не живут более 122 лет?

Почему люди не живут
более 122 лет?
Рекорд
продолжительности
жизни
принадлежит Жанне Кальман, которая
умерла в возрасте почти 122 лет и 5
месяцев.
Ссылка на источник:
https://en.wikipedia.org/wiki/Jeanne_Calme
nt
До сих пор этот рекорд не побит. Но
почему?

6. Почему люди не живут более 122 лет?

Почему люди не живут
более 122 лет?
В 2004 году на 116 году жизни скончалась
от рака желудка голландка Хендрикье ван
Андел-Схиппер. Ее генотип подвергся
тщательному
изучению
учёными.
Оказалось,
что,
возможно,
продолжительность
жизни
человека
ограничена
способностью
стволовых
клеток костного мозга продолжать
воспроизводство самих себя.

7. Почему люди не живут более 122 лет?

Почему люди не живут
более 122 лет?
В случае с ван Андел-Схиппер, например,
примерно две трети белых кровяных
телец (лейкоцитов) в ее организме
производились всего двумя стволовыми
клетками
крови.
Обычно
человек
рождается примерно с 20 тысячами таких
стволовых клеток. Примерно тысяча из
них одновременно находится в активном
состоянии, производя новую кровь. С
возрастом
число
таких
клеток
сокращается
катастрофически.
Был
сделан вывод, что старение в первую
очередь связано с количеством стволовых
клеток костного мозга.

8. Гемопоэтические стволовые клетки

У взрослого человека стволовые клетки находятся, в
основном, в костном мозге и в небольших количествах
— во всех органах и тканях. При нарушении в работе
какого-либо органа они находят зону повреждения и
восполняют утраченную функцию.

9. Гемопоэтические стволовые клетки

Стволовые
клетки
изучают не только в США
и западных странах, но и
в России. Так, например, в
предварительных
исследованиях на инбредной линии мышей (С57Bl/6 EGFP)
удалось
показать
принципиальную
возможность
увеличения продолжительности и качества жизни этих
млекопитающих
под
влиянием
периодических
внутривенных трансплантаций стволовых клеток костного
мозга от более молодых мышей этой же линии.

10. Гемопоэтические стволовые клетки

Средняя
продолжительность
жизни
мышей
в
экспериментальной
группе,
если
я
не
ошибаюсь, была на 34%
выше продолжительности жизни мышей в контрольной
группе, в которой мыши не получали стволовых клеток.
Правда, эти 34% были достигнуты на короткоживущих
мышах. Результат на диких мышах и на долгоживущих,
конечно, может быть более скромным.

11.

Гемопоэтические стволовые клетки

12. Старение гемопоэтических стволовых клеток

Изучение гемопоэтических стволовых клеток получило
большой интерес, когда изучали последствия лечения
раковых опухолей.
В результате химиотерапии повреждается иммунная
система.
Особенно чувствительны к терапии рака оказались
гемопоэтические стволовые клетки.
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352

13. Старение гемопоэтических стволовых клеток

В результате химиотерапии терапии рака гемопоэтические
стволовые клетки меняли свои свойства. При их
дифференцирование наблюдались снижение лимфоцитов
и наблюдался уклон в сторону миелоидных клеток.
Поэтому с возрастом может повышаться количество
тромбоцитов (результат – риск тромбоза) и эритроциты
(много железа – риск рака).
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352

14. Защита Гемопоэтических стволовых клеток мышей от старения в результате терапии рака

Однако, исследования показали, что можно омолодить
гемопоэтические стволовые с помощью длительных
голоданий (не менее 72 часов). Такие голодания
уменьшали токсичность химиотерапии у мышей.
Формула: 6-8 циклов голоданий по 3 дня подряд – 1 раз в
две недели.
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352

15.

Защита Гемопоэтических стволовых клеток
мышей от старения в результате терапии рака
Препараты для лечения рака повреждают не только клетки
опухоли, но и здоровые.
Так доксорубицин, этопозид, циклофосфан вызывают
повреждения ДНК. В результате погибают клетки крови и
Гемопоэтические стволовые клетки в костном мозге.
Но циклы голоданий по приведённой выше схеме у мышей
эффективно
блокировали
смерть
гемопоэтических
стволовых клеток в результате химиотерапии. В результате
голоданий с химиотерапией было создано в 6 раз больше
ГСК, чем просто при химиотерипии!!!
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905167

16.

Защита Гемопоэтических стволовых клеток
мышей от старения в результате терапии рака
Была проведена оценка, насколько омоложенные голоданиями
СКК у мышей могут повысить регенеративную функцию
кроветворения.
Бали собраны клетки после химии и после химии с голоданиями.
Эти клетки были пересажены мышам с ослабленным
иммунитетом после облучения.
Результат: клетки мышей, подвергавшихся воздействию 6циклов химии с предшествующими голоданиями до каждого
цикла имеют более высокую регенеративную мощность. У таких
мышей было более эффективное восстановление крови с
улучшенным лимфоидно/миелоидным соотношением.
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905167

17.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
старых мышей
Но омолодят ли циклы 3-х дневных голоданий гемопоэтические
стволовые клетки 18 месячных (старых) мышей?
И вот таких мышей подвергли голоду по 3 дня каждые две
недели. Таких 8 циклов.
В результате у таких мышей смещение дифференцирования
гемопоэтических стволовых клеток в сторону миелоидных было
устранено. А пропорции миелоидные по отношение к
лимфоидным было похоже на соотношение, которое
наблюдалось у молодых животных.
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352

18.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
старых мышей
Интересно, что у старых мышей в
возрасте 18 месяцев 8 циклов
голоданий приводят к увеличению
долгосрочных
Гемопоэтических
стволовых клеток в 6 раз и к
снижению их апоптоза!!!
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P
MC4102383

19.

Омоложение гемопоэтических
стволовых клеток старых
мышей
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352
В будущем нужно будет ещё
объяснить за счёт чего такие
циклы меняют выражение
дифференцировочный
фактор роста-11 (GDF11),
который
способствует
омоложению
сердца,
скелетных мышц, мозга.

20.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
старых мышей
Но как стало понятно, что именно снижение ИФР-1 даёт такой
результат. Для это были взяты мыши с нокаутом гена рецептора
гормона роста – у них очень низкий ИФР-1.
Их подвергали химиотерапии. И было обнаружено, что ДНК их
ГСК гораздо меньше повреждались, чем у обычных мышей. Это
было точно также, как и у обычных мышей, которые вместе с
химиотерапией подвергались циклам голоданий.
Также у мышей с нокаутом гена рецептора гормона роста было
гораздо больше ГСК после химии, чем у обычных мышей после
химии.
То же наблюдалось и без химиотерапии!!!
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4102383

21.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
старых мышей
Также мыши, которые подвергались химии, но голодали,
когда им искусственно вводили ИФР-1, то они не имели
никаких преимуществ над теми, которые не голодали
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC41023
83

22.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
старых мышей
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072352
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905167

23.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
старых мышей
Положительные результаты от таких
циклов
голоданий
у
мышей
наблюдались, начиная с 4-го цикла. И
такие результаты были показаны в 3-х
независимых экспериментах.
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905167

24.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
у людей
Но будут ли работать циклы голоданий у людей?
Были проведены КИ I фазы по циклам голоданий 2472 часов у людей, которые проходили курсы
химиотерапии рака. Только минимум 72 часа
голодания в цикле при химиотерапии сохраняли
лимфоциты и баланс лейкоцитов. Сейчас идёт II фаза
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905167

25.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
у людей
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24905167

26.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
у людей
Рассмотрим 10 случаев, в которых пациенты (в возрасте от 44 до 78 лет) с
различными злокачественные новообразования добровольно голодали от
48 до 140 часов до химиотерапии и 5-56 часов после химиотерапии.
Ни один пациент не имел значительных побочных эффектов от голоданий –
кроме головокружений.
Шесть пациентов, которые прошли курс химиотерапии и голодали,
сообщили о сокращении усталости, слабости. У них не было выпадения
волос и других даже опасных для жизни побочных эффектов от химии. Их
самочувствие напротив улучшалось, повышалась выносливость.
Предыдущие исследования на людях показали, что альтернативный день
диетические ограничения и краткосрочные голодания (5 дней) хорошо
переносятся и безопасны
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2815756

27.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
у людей
Часы голода
Пациент 1
Пациент 2
Пол
Возраст
Женщина
51
Мужчина
68
ЦИКЛ
до химии
после
1
140
40
4
120
24
4
72
51
5
48
56
6
48
56
7
48
56
8
48
56
Пациент 3
Мужчина
74
5-12
63
24
Пациент 4
Женщина
61
6
48
24
2
36
3-4
60
5-6
60
24
3
60
24
4
62
24
5-6
62
24
1
65
8
2-8
65
25
1-4
64
24
1
48
2-4
61
1
60
2
48
3
40
24
4
48
24
5
36
24
6
20
20
Пациент 5
Пациент 6
Женщина
Женщина
74
44
Случай 7
Мужчина
66
Пациент 8
Женщина
51
Пациент 9
Женщина
48
Пациент 10
Женщина
78
4
Чаще всего назначаются месячные курсы
химиотерапии, когда на протяжении
нескольких дней больной проходит курс
лечения, повторяя его через месяц. И
вот до такого курса и сразу после
пациенты голодали
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2
815756
Во время голоданий люди
употребляли только воду и
витамины. Когда пациенты
делали химию без
голоданий, то чувствовали
усталость, слабость, тошноту,
боль в животе и понос.

28.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
у людей
Для больных раком, которые
были ослаблены до циклов
химиотерапии
или
измождены, многие онкологи
считают голодания вредными.
Тем не менее исследования в
культуре
клеток
и
на
животных
моделях
показывают что голодания
наоборот
уменьшают
побочные
эффекты
химиотерапии.
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti
cles/PMC2815756

29.

Омоложение гемопоэтических стволовых клеток
у людей
Кроме того голодания в основном не менее 4
дней в сумме (до и после химии) улучшают
состав крови у людей, что может косвенно
свидетельствовать о защитной функции голода
по отношению к ГСК, как и у животных. Но
лучших результатов видимо можно добиться
циклами голоданий по 5-7 дней подряд (1 раз в
месяц) – 8 таких циклов. А очень пожилые люди
– хотябы 4 дня в цикле.
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2815756

30.

Продлят ли такие курсы голода жизнь?
Четырёх дневные голодания каждые две недели продлевают среднюю
продолжительность жизни на 45%, а максимальную продолжительность жизни
на 38% коротко живущим мышам линии NZB.
Сроки голодания были в течение 4 дней подряд, каждые 2 недели. Этот протокол
голодания был начат в возрасте 6 недель и продолжался до смерти.
Максимальная продолжительность жизни выросла на 38%. А средняя
продолжительность жизни — на 45%.
Ссылка на исследование:
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637400001093?np=y

31.

Продлят ли такие курсы голода жизнь?
В Эквадорской деревушке живут люди с синдромом Ларона. Они не болеют
раком, диабетом, и медленнее стареют. У них дефект рецепторов гормона
роста. И в связи с этим — низкий (0-20 нг/мл) инсулин подобный фактор
роста (ИФР-1), что и обуславливает их устойчивость к заболеванию раком и
сахарным диабетом.
Из-за лучшего состояния их ДНК и
апоптоза
(самоуничтожения)
старого эпителия в кровеносных
сосудах, эти люди медленнее стареют. У
них лучше функция стволовых клеток за
счёт снижения ИФР-1, что приводит к
снижению протеинкиназы А. То есть, их
стволовые клетки делают кровь и
клетки иммунитета более молодыми.
Они не болеют раковыми опухолями
(был зафиксирован только один случай
не летального рака), не болеют
сахарным диабетом. А 70% причин их
смерти не связаны с возрастом и
старением.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21325617

32.

Продлят ли такие курсы голода жизнь?
Мышки
с
дефектом
рецепторов гормона роста
(также, как и люди с
синдромом
Ларона).
Интересно,
что
их
гомозиготные родственники
(на картинке посередине)
ничем не отличаются от диких
мышек (на картинке слева) ни по размеру, ни по здоровью и
продолжительности жизни. А вот сами мышки с дефектом рецепторов гормона
роста имеют уровень здоровья и продолжительность жизни гораздо более
высокого уровня. Они живут в среднем более чем на 20% дольше, и
максимально более, чем на 30% дольше.
Ссылки на исследования:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27688483
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27732088

33.

Продлят ли такие курсы голода жизнь?
Интересно, что у Ашкеназских
евреев долгожителей дефект
рецепторов ИФР-1. Это не тоже
самое, что у людей с синдромом
Ларона. Но это частично снижает
влияние ИФР-1 на организм. И
как следствие — они живут
дольше обычных людей.
Ссылка на исследование:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1
8316725