Фармацевтична опіка при застосуванні протипухлинних лікарських засобів

1. ФАРМАЦЕВТИЧНА ОПІКА ПРИ ЗАСТОСУВАННІ ПРОТИПУХЛИННИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ
Кафедра клінічної фармакології та клінічної фармацїї
ФАРМАЦЕВТИЧНА ОПІКА ПРИ ЗАСТОСУВАННІ
ПРОТИПУХЛИННИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
проф. М.В.Хайтович
13.02.2020

2. ТЕСТ 1

Пацієнт повинен пройти три цикли хіміотерапії до
операції з приводу раку сечового міхура. Який це
метод хіміотерапії
A. Ад'ювантний
B. Неоад'ювантний
C. Паліативний
D. Підтримуючий
E. Індукційна

3. ТЕСТ 2

24-річний чоловік з ходжківською лімфомою оглянутий у
відділенні швидкої допомоги. Скаржиться на біль у грудях,
який турбує протягом останніх 2 днів. ЕКГ - неспецифічні
зміни. На Ехо-КГ розширення лівого шлуночка, діагноз
дилатаційна кардіоміопатія. Останній місяць проходив курс
хіміотерапії. Який лікарський засіб спричинив
кардіоміопатію?
A. Блеоміцин
B. Цисплатин
C. Дактиноміцин
D. Доксорубіцин
E. Вінкрістін

4. ТЕСТ 2

45-річний пацієнт з лімфомою Ходжкіна проходить цикл 4
(із 6) хіміотерапії ABVD. Протягом тижня кашляє і
скаржиться на утруднене дихання. Який препарат є
причиною легеневої токсичності?
A. Доксорубіцин
B. Блеоміцин
C. Вінбластин
D. Акарбазин

5. ПИТОМА ВАГА СМЕРТНОСТІ ВІД СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ТА ОНКОЛОГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У ЄВРОПІ

6. ЦИТОСТАТИЧНА ХІМІОТЕРАПІЯ: ЗАЦІКАВЛЕНІ СТОРОНИ

• Лікарський засіб
• Організм пацієнта
• Злоякісна пухлина

7.

8. РІСТ ПУХЛИН

• Швидкий на початкових стадіях
• Знижується при великих пухлинах
– порушення васкуляризації тощо
• Втручання
– хірургічні,
– радіотерапія тощо
• пробуджується проліферативна активність
– зростає чутливість до специфічних засобів

9.

10. ВИДИ ЦИТОТОКСИЧНОЇ ХІМІОТЕРАПІЇ

• Індукційна
– Основний метод
• Консолідаційна (підтримуюча)
– Для закріплення
• Неоад’ювантна
– До хірургічного втручання
• Ад’ювантна
– Після хірургічного втручання
• Моно- і поліхіміотерапія

11. ЦІЛІ ТЕРАПІЇ

• Ідеал
– Ерадикація злоякісних клітин
• Якщо не можливо
– Зупинка пухлинного росту
– Збереження якості життя пацієнта
– паліативне лікування - зменшення
• симптомів
• токсичності

12. КЛІТИННИЙ ЦИКЛ

• G1 - пресинтентичний період,
передує реплікації ДНК (40%)
– клітина інтенсивно росте і може
виконувати свою функцію
• S- синтентичний - реплікація
(подвоєння ДНК) (39%);
• G2 - післясинтетичний період
(19%)
• М-мітоз (2%)
– Профаза
– Метафаза
– Анафаза
– Телефаза

13. КЛІТИННИЙ ЦИКЛ

(gap - інтервал)
Whalen K. Lippincott Illustrated
Reviews: Pharmacology Sixth
Edition. 2015

14. ЧУТЛИВІСТЬ ДО ХІМІОТЕРАПІЇ

• чутливі клітини
– фракція пухлинних клітин, що ділиться
– залежно від швидкості поділу
• клітини, що швидко діляться більш чутливі
• фаза G0 - не чутливі і при токсичних дозах препаратів
• лікарські засоби
– цикл-специфічні
• діють на клітини, які діляться (онкогематологія)
– цикл-неспецифічні – токсичні
• при пухлинах із малим % клітин, що ділиться

15.

СИНТЕЗ БІЛКА І ВПЛИВ ХІМІОПРЕПАРАТІВ
Синтез пуринів
та піримідинів
2,3
1
Рибонуклеотиди
Дезоксирибонуклеотиди
4
5,6,7
Протеїни
РНК
ДНК

16.

СИНТЕЗ БІЛКА І ВПЛИВ ХІМІОПРЕПАРАТІВ
Синтез пуринів
та піримідинів
1
Рибонуклеотиди
1 - 6-меркаптопурин
пригнічує
- синтез пуринового кільця
- нуклеотидну інтерконверсію

17.

СИНТЕЗ БІЛКА І ВПЛИВ ХІМІОПРЕПАРАТІВ
2,3
Рибонуклеотиди
Дезоксирибонуклеотиди
2
метотрексат
- пригнічує дигідрофолат редуактазу – і біосинтез
- пуринового кільця
- деокситимідин монофосфату
3
5-фторуроцил
- пригнічує біосинтез деокситимідин монофосфату

18.

СИНТЕЗ БІЛКА І ВПЛИВ ХІМІОПРЕПАРАТІВ
4 цитарабін
припиняє подовження ланцюга
ДНК
Дезоксирибонуклеатиди
Інкорпорація і порушення
функцій ДНК і РНК
4
ДНК

19.

СИНТЕЗ БІЛКА І ВПЛИВ ХІМІОПРЕПАРАТІВ
5 Блеоміцин, доксорубіцин - розрізають ДНК
(окиснення)
6 Доксорубіцин - вставки в ДНК і порушення її функцій
7 Алкілуючі агенти, цисплатин - перехресне з'єднання та
/ або фрагмація ДНК
5,6,7
Протеїни
РНК
ДНК

20. ТОЧКИ ВПЛИВУ ХІМІОПРЕПАРАТІВ

Gerber D.E. Targeted Therapies: A New Generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319.

21. ДНК-МОДИФІКУЮЧІ ЗАСОБИ: фазо-неспецифічні

Група
Препарати
Алкілуючі агенти Хлорамбуцил
Механізм
Алкілування ДНК
Циклофосфамід
Кармустин
Ломустин
Комплекси
платини
Дакарбазин
Темозоломід
Цисплатин
Оксаліплатин
Формування адуктів
ДНК
Карбоплатин
De Mello R.A. et al. International Manual of Oncology Practice: (iMOP) Principles of Medical Oncology. 2015

22. АНТИМЕТАБОЛІТИ

Препарати
Метотрексат
6-меркаптопурин
Фторурацил
Гемцитабін
Механізм
Антагоніст фолієвої кислоти
Пригнічення синтезу
нуклеотидів
Пригнічення синтезу
нуклеїнових кислот
Інкорпорація в ДНК
Втручання в синтез ДНК
Фаза
S
S
S
S
De Mello R.A. et al. International Manual of Oncology Practice: (iMOP) Principles of Medical Oncology. 2015

23. ІНГІБІТОРИ ТОПОІЗОМЕРАЗИ

Група
Інгібітори
топоізомерази І
Препарати
Механізм
Фаза
Камптотецин Спричиняє розриви
G2
ниток ДНК/Інгібітор ДНК
реплікації
Інгібітори
Етопозид
топоізомерази ІІ Інгібітори
топотекана
Інгібітор ДНК реплікації
ДНК реплікація
De Mello R.A. et al. International Manual of Oncology Practice: (iMOP) Principles of Medical Oncology. 2015
М
М

24. ПРОТИПУХЛИННІ АНТИБІОТИКИ

Препарати
Блеоміцин
Механізм
Фрагментація синтезу ДНК
Фаза
G2
Даунорубіцин
Вставки в ДНК/
Інгібітор топоізомерази ІІ
S
Доксорубіцин
Вставки в ДНК/
Інгібітор топоізомерази ІІ
S
De Mello R.A. et al. International Manual of Oncology Practice: (iMOP) Principles of Medical Oncology. 2015

25. КЛАСИФІКАЦІЯ ХІМІОТЕРАПЕВТИЧНИХ ЗАСОБІВ

• Стероїдні гормони (преднізолон тощо)
• Моноклональні антитіла (рітуксімаб тощо)
• Інгібітори тирозин-кінази (дазатініб, ерлотініб
тощо)
• Інші (аспарагіназа, інтерферони тощо)

26. ЦИКЛ-НЕСПЕЦИФІЧНІ

• Алкілуючі агенти
• Цисплатин
• Нітрозуючі засоби тощо
При повільноростучих пухлинах
При швидкоростучих пухлинах

27. ЦИКЛ-СПЕЦИФІЧНІ

• Антиметаболіти
• Блеоміцин
• Алкалоїди барвінка
• Етопозид
• тощо
При лейкеміях

28. ТОКСИЧНІСТЬ ХІМІОПРЕПАРАТІВ

Загальна
• вплив на клітини організму, які швидко діляться:
– кісткового мозку
– волосяних фолікулів,
– слизової оболонки щік та ШКТ
– окремих ЛЗ:
• сечового міхура (циклофосфамід)
• кардіотоксичність (доксорубіцин)
• пульмофіброз (блеоміцин)

29. СПЕЦИФІЧНІ ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ ХІМІОТЕРАПІЇ

Цитарабін
- хімічні кон’юнктивіти
Доксорубіцин
Даунорубіцин
- кардіотоксичність
Цисплатин
- ототоксичність
- нефротоксичність
- нудота/блювання
Блеоміцин
- пульмотоксичність
Циклофосфамід
- геморагічний цистіт
Whalen K. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition. 2015

30. СПЕЦИФІЧНІ ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ ХІМІОТЕРАПІЇ

Оксаліплатін
Вінкристин
Таксени
- периферична нейропатія
Іринотекан
- діарея
Whalen K. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition. 2015

31. ФАРМАЦЕВТИЧНА ПІДТРИМКА ПРИ ОНКОЛОГІЧНОМУ ЗАХВОРЮВАННІ

Гематологічна підтримка
• Корекція анемії
• Колонієстимулюючий фактор
• Антикоагулянти
Хіміотерапія
Хіміопротекторні агенти (протокол, дози)
ШКТ побічні ефекти – корекція
Підтримка при побічних ефектах з боку шкіри
Контроль болю (опіати, корекція побічних ефектів)
Інфекційні захворювання і антибактеріальна підтримка
Парентентеральна нутритивна підтримка
Паліативна допомога
Корекція хронічних захворювань (АГ, діабет, астма,
гіперліпідемія)
Pharmacy interventions among people with cancer
can reduce the number of medication errors

32. ФАРМАЦЕВТИЧНА ОПІКА В ОНКОЛОГІЇ (стара парадигма)

1. Первинна консультація - пацієнта консультує лікар (медсестра)
Фармацевтичний компонент: лікар (медсестра) надає короткий опис
режиму хіміотерапії, побічних ефектів, протиблювотних
2. Навчальна сесія для пацієнта
Фармацевтичний компонент: фармацевт диспансеру міг би приділити 1520 хв перегляду індивідуально хіміопрепаратів і побічних ефектів
3. Хіміотерапія
Фармацевтичний компонент: медсестра переглядає процес хіміотерапії і
прийом протиблювотних засобів до початку терапії
4. Інші фармацевтичні взаємодії
Мінімальна взаємодія із пацієнтом
фармацевт може коротко обговорити із пацієнтом
деякі аспекти хіміотерапії

33. ФАРМАЦЕВТИЧНА ОПІКА В ОНКОЛОГІЇ (нова парадигма)

1. Первинна консультація фармацевта
Детальний фармацевтичний анамнез, медикаментозне узгодження, включаючи
взаємодію лікарських засобів, алергічні реакції тощо
2. Вторинна консультація фармацевта
Візит після консультації лікаря. Загальне обговорення хіміотерапії,
протиблювотних засобів, часто виписування протиблювотних
3. Навчальна сесія для пацієнта
Фармацевт диспансеру 15-20 хв переглядає індивідуально хіміопрепарати і
побічні ефекти
4. Хіміотерапія
Клінічний фармацевт при необхідності обговорює додаткові питання хіміотерапії
і прийом протиблювотних засобів, корекція плану протиблювотних.
5. Післяхіміотерапевтичне спостереження.
Як мінімум 2 телефонні консультації клінічного фармацевта, через 1 і 3-4 доби
після першого курсу хіміотерапії. В подальшому телефонні консультації за
потреби

34.

Dobish R. et al. Expanding the
role of clinical pharmacists
in community oncology
practice
results of implementation at
the Jack ady Cancer Clinic.
VOL. 13, NO. 4, NOVember
2014. 24-28.

35. ВТРУЧАННЯ ФАРМАЦЕВТА ПРИ ОНКОЛОГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ

36. ПРИКЛАДИ ТЕМ ДЛЯ ОБГОВОРЕННЯ КЛІНІЧНИМ ФАРМАЦЕВТОМ ПРИ ПРИЗНАЧЕННІ ХІМІОТЕРАПІЇ

Оральні агенти та фармакокінетична взаємодія
лікарських засобів:
• порушення всмоктування (біодоступності) при
застосуванні із антацидами
• вплив на ферменти метаболізму
• вплив на транспортери лікарських засобів
Несприятливі побічні реакції типу В
(непрогнозовані) при застосуванні хіміотерапії
Підвищення ризику подовження інтервалу QT та
раптової серцевої смерті

37. АЛКІЛУВАННЯ

введення алкільного замісника (атому вуглецю або гетероатому) до складу
молекули органічної сполуки
Необоротне зв'язування двох ниток ДНК
- порушення їх сепарації та реплікації

38. ЦИКЛОФОСФАМІД

З 1959 року FDA
Механізм: алкілування ДНК
Показання: солідний рак (яєчників, матки, молочної
залози тощо)
Переважно в комплексі ПХТ
• доксорубіцин/циклофосфамід І лінія при
метастатичному раку молочної залози.
Менш виражене пригнічення кровотворення
Whalen K. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition. 2015

39. ЦИКЛОФОСФАМІД

Перорально:
F - 75 %.
Tmax – 2-3 год.
Зв'язок з білками 12-14%
(метаболіти - 60 %).
Проходить через плацентарний
та ГЕБ
Метаболізм
Виводиться переважно із сечею
Т1/2 - 7 год
Whalen K. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition. 2015

40. МЕТАБОЛІЗМ ЦИКЛОФОСФАМІДУ

41. СПЕЦИФІЧНІ ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ ХІМІОТЕРАПІЇ

Циклофосфамід
- геморагічний цистіт
Whalen K. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition. 2015

42. ХЛОРАМБУЦИЛ

• З 1957 р
Фармакодинаміка:
- зшивка ДНК, зупинка мітозу клітин пухлини
- накопичення цитозольного р53
- активація Bax
- апоптоз клітин пухлини
Мішень - переважно лімфоїдна тканина
- клітини, що діляться
- клітини, що не діляться

43. ФАРМАКОКІНЕТИКА ХЛОРАМБУЦИЛУ

F (орально) 70—100 %.
Тмакс – 1 год.
Зв’язок із білками 99%
Не проходить через плацентарний та ГЕБ
Метаболізм – печінка
– Активний метаболіт — фенілацетату іприту.
• Виведення - із сечею
– Т1/2 -1,5 год.
Побічно:
- Досить не токсичний
- Загальні

44. ТЕСТ 1

Пацієнт повинен пройти три цикли хіміотерапії до
операції з приводу раку сечового міхура. Який це
метод хіміотерапії
A. Ад'ювантний
B. Неоад'ювантний
C. Паліативний
D. Підтримуючий
E. Індукційна

45. ТЕСТ 2

24-річний чоловік з ходжківською лімфомою оглянутий у
відділенні швидкої допомоги. Скаржиться на біль у грудях,
який турбує протягом останніх 2 днів. ЕКГ - неспецифічні
зміни. На Ехо-КГ розширення лівого шлуночка, діагноз
дилатаційна кардіоміопатія. Останній місяць проходив курс
хіміотерапії. Який лікарський засіб спричинив
кардіоміопатію?
A. Блеоміцин
B. Цисплатин
C. Дактиноміцин
D. Доксорубіцин
E. Вінкрістін

46. ТЕСТ 2

45-річний пацієнт з лімфомою Ходжкіна проходить цикл 4
(із 6) хіміотерапії ABVD. Протягом тижня кашляє і
скаржиться на утруднене дихання. Який препарат є
причиною легеневої токсичності?
A. Доксорубіцин
B. Блеоміцин
C. Вінбластин
D. Акарбазин

47. Кейс

• У 55-річного чоловіка скарги на слабість, втрату 10 кг маси тіла.
• В аналізі крові – анемія із зменшенням кольорового
показника.
• При колоноскопії – пухлина у висхідному відділі товстого
кишечника.
• Біопсія - диференційований колоректальний рак (CRC).
• Проведено оперативне втручання.
• Діагноз ІII ступінь CRC з високим ступенем ризику ураження 5
лімфатичних вузлів.
• Після операції почуває себе добре. Іншої патології немає.
• Який загальний прогноз пацієнта?
• Чи є переваги ад'ювантної хіміотерапії?

48. Кейс

• Призначено схему FOLFOX:
– 5-фторурацил
– лейковорин
– оксаліплатин
• Через тиждень після прийому першого циклу терапії
– мієлосупресія
– діарея
– зміна психічного стану
• Надайте пояснення
• Чи доцільні генетичні тести для визначення причин
підвищеної токсичності?

49.

50. СХЕМИ ВЕДЕННЯ ПАЦІЄНТА З КОЛОРЕКТАЛЬНИМ РАКОМ

FOLFOX: infusional 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin
FOLFIRI: infusional 5-fluorouracil, leucovorin, irinitecan
FOLFOXIRI: infusional 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin +
irinitecan
CAPOX: capecitabine, oxaliplatin
тощо

51. ТАКТИКА ВЕДЕННЯ ПАЦІЄНТА З КОЛОРЕКТАЛЬНИМ РАКОМ

FOLFOX, infusional 5-fluorouracil,
leucovorin, oxaliplatin.

52. 5-фторурацил

53. 5-фторурацил

54. 5-фторурацил

аналог піримідину
стабільний атом фтору на місці гідрогену в
позиції 5 урацилового кільця.
- синтез ДНК порушується через нестачу тимідину
- викликає протиракову дію в S-фазі клітинного циклу
- разом з лейковорином (відновлена форма фолієвої
кислоти)
Показання:
лікування повільно ростучого солідного раку
(наприклад колоректального)

55. 5-фторурацил : фармакокінетика

• в/в
– токсичні щодо ШКТ
• топічно (при раку шкіри)
• Проходить у всі тканини крім ЦНС.
• Швидко метаболізується в печінці, легенях, нирках у
флуоро-бета-аланін
• Виводиться із сечею.

56. 5-фторурацил: фармакогенетика

• У популяції активність дигідропіримідиндегідрогенази
різниться у 6 разів
– високий рівень
• швидкий метаболізм
• зменшення біодоступності
– низька активність
• токсичні зміни
• панцитопенія,
• мукозит,
• життєнебезпечна діарея

57. ОКСАЛІПЛАТИН: фармакодинаміка

• атом платини формують комплекс з 1,2діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.
• Ефективний при колоректальному раку навіть стійкому
до цисплатину.
• Синергізм з 5-фторурацилом.
• Метаболіти порушують синтез ДНК
– утворює внутрішньо- та міжниткові перехресні
містки з’єднань.

58. ОКСАЛІПЛАТИН: фармакокінетика

• В/в протягом 2-6 год
– Раніше, ніж фторпіримідини
• Платина зв’язується з альбуміном плазми (15%)
• 85% розподіляються по тканинах
• Виведення - із сечею протягом перших 48 год.

59. Кейс

• У 55-річного чоловіка скарги на слабість, втрату 10 кг маси тіла.
• В аналізі крові – анемія із зменшенням кольорового
показника.
• При колоноскопії – пухлина у висхідному відділі товстого
кишечника.
• Біопсія - диференційований колоректальний рак (CRC).
• Проведено оперативне втручання.
• Діагноз ІII ступінь CRC з високим ступенем ризику ураження 5
лімфатичних вузлів.
• Після операції почуває себе добре. Іншої патології немає.
• Який загальний прогноз пацієнта?
• Чи є переваги ад'ювантної хіміотерапії?

60. Відповідь - Кейс

• 5-річна виживаність пацієнтів з високим
ступенем ризику III ступеня CRC 25-30%.
• Немає симптомів після хірургічного втручання та
супутніх захворювань
– можно агресивну ад'ювантну хіміотерапію
• через 4-6 тижні після операції (загоєння
ран)
• Оксаліплатин + в/в 5-фторурацил

61. Кейс

• Призначено схему FOLFOX:
– 5-фторурацил
– лейковорин
– оксаліплатин
• Через тиждень після прийому першого циклу терапії
– мієлосупресія
– діарея
– зміна психічного стану
• Надайте пояснення
• Чи доцільні генетичні тести для визначення причин
підвищеної токсичності?

62. Відповідь - Кейс

• При частковому або повному дефіциті
дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) токсичність 5фторурацилу
• мієлосупресія,
– токсичність до травного тракту
• мукозит
• діарея
– нейротоксичність
• Аутосомно-рецесивний фармакогенетичний синдром у 10%
населення Північної Америки.
• Доцільно визначати рівень 5-фторурацилу у периферичній
крові

63. 5-фторурацил

Низький рівень експресії тимідинсинтази – краще виживання пацієнтів
із CRC у відповідь на 5-ФУ.
Ген TYMS під контролем промотора TSER
Поліморфні повтори TSER (TSER2 *, TSER3 * або вище)

64. Резистентність до 5-фторурацилу

підвищений рівень тимідинсинтази
нездатність клітин конвертувати 5-фтороурацил у
активну форму

65. ТЕСТ 1

У пацієнта, 34 років, з колоректальним раком на фоні
лікування цетуксимабом відмічена поява висипу на
обличчі. Це свідчить про
А Негативну відповідь на терапію.
B. Позитивну відповідь на терапію.
С. Медикаментозну алергію.
D. Інфузійну реакцію

66. ЦЕТУКСИМАБ

• Химерне моноклональне антитіло (в/в)
• Впливає на рецептор епідермального росту на поверхні
ракових клітин
• Акне (+відповідь на терапію)
• Показання - лікування метастазів дикого типу KRAS
колоректального раку і раку голови та шиї.
– KRAS – форма білків RAS (посередники проліферації та
диференціації)

67. ТЕСТ 1

У пацієнта, 34 років, з колоректальним раком на фоні
лікування цетуксимабом відмічена поява висипу на обличчі.
Це свідчить про
А Негативну відповідь на терапію.
B. Позитивну відповідь на терапію.
С. Медикаментозну алергію.
D. Інфузійну реакцію

68. ТЕСТ 2

У 5-річного хлопчика періодична лихоманка протягом місяця.
В загальному аналізі крові лейкоцити 30 000 клітин/мкл.
Біопсія кісткового мозку - гострий лімфобластний лейкоз.
Призначена хіміотерапія. Перешкоджає синтезу ДНК після
того, як метаболіт включається в зростаючу ДНК-нитку:
A. 5-фторурацил
B. циклофосфамід
C. цитарабін
D. метатрексат
E. вінкристин

69. АУТОЛОГІЧНА ПЕРЕСАДКА КІСТКОВОГО МОЗКУ

70. СХЕМИ ЛІКУВАННЯ ГОСТРОГО ЛІМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗУ

71. ЦИТАРАБІН

антагоніст піримідину
інгібітор ДНК-полімерази
(S-фаза)
при гострій
нелімфоцитарній лейкемії
Published on Apr 7, 2014
CYTARABINE (Chemotherapy Drug)

72. ЦИТАРАБІН

Потрапляє в клітину з носієм
Фосфорилюється дезоксицитидином
В/в (орально – дезамінується в кишечнику та печінці)
Не проходить в ЦНС
Ліпосомальний препарат (повільне вивільнення).
Метаболізм - окисне дезамінування
Виводиться із сечею

73. ТЕСТ 2

У 5-річного хлопчика періодична лихоманка протягом місяця.
В загальному аналізі крові лейкоцити 30 000 клітин/мкл.
Біопсія кісткового мозку - гострий лімфобластний лейкоз.
Призначена хіміотерапія. Перешкоджає синтезу ДНК після
того, як метаболіт включається в зростаючу ДНК-нитку:
A. 5-фторурацил
B. циклофосфамід
C. цитарабін
D. метатрексат
E. вінкристин

74. Тест 3

42-річна жінка оглядається з приводу вагінальної кровотечі,
яка відмічається протягом 2 діб. Остання менструація була 1
тиждень тому, цикл був регулярний. В анамнезі 8 років тому
хоріонаденома. Рівень людського хоріонічного гонадотропіну 20 000. Поставлено діагноз "хоріокарцинома", призначено
метотрексат. Який механізм дії метотрексату:
A. Алкілування ДНК
B. Інгібує дигідрофолатредуктазу
C. Інгібує ДНК-полімеразу
D. Інгібує тимідилат синтазу
E. Інгібує топоізомеразу II

75. МЕХАНІЗМ ДІЇ МЕТОТРЕКСАТУ

Метотрексат пригнічує
дегідрофолатредуктазу
- не утворюється
активний метаболіт
фолієвої кислоти (FH4)

76.

- порушення синтезу
пуринів
Лейковорин (фолінієва кислота)
попереджує розвиток мегалобластної
анемії при застосуванні метотрексату

77. Тест 3

42-річна жінка оглядається з приводу вагінальної кровотечі,
яка відмічається протягом 2 діб. Остання менструація була 1
тиждень тому, цикл був регулярний. В анамнезі 8 років тому
хоріонаденома. Рівень людського хоріонічного гонадотропіну 20 000. Поставлено діагноз "хоріокарцинома", призначено
метотрексат. Який механізм дії метотрексату:
A. Алкілування ДНК
B. Інгібує дигідрофолатредуктазу
C. Інгібує ДНК-полімеразу
D. Інгібує тимідилат синтазу
E. Інгібує топоізомеразу II

78. Тест 4

У 66-річного чоловіка, який тривалий час страждає на
подагру та приймає алопуринол, діагностовано неходжківську лімфому. Призначено хіміотерапію, незабаром
виникли розлади травного тракту, виявлено підвищений
рівень печінкових ферментів. Який лікарський засіб міг
взаємодіяти із алопуринолом?
A. 5-фторурацил
B. 6-меркаптопурин
C. 6-тіогуанін
D. Блеоміцин
E. Метотрексат

79. 6-меркаптопурин

• аналог гіпоксантину
– перший аналог пуринів для лікування
• показання
– підтримка ремісії при гострому
лімфобластному лейкозі
Азатіоприн
імуносупресант – застосовується при хворобі Крона
перетворюється в 6-меркаптопурин (токсичні ефекти)

80. 6-меркаптопурин

Гіпоксантин-гуанін
фосфорибозилтрансфераза (HGPRT)
у клітині-мішені перетворюється в 6-MP-рибозо
фосфат (6-тіоінозинова кислота, TIMP).

81. 6-меркаптопурин

TIMP перетворюється в тіогуанін монофосфат який після
фосфорилювання - в ди- та трифосфати,
– Інкорпорується в РНК,
– аналоги деоксирибонуклеотидів інкорпоруються в ДНК.
– ДНК і РНК стають не функціональними.

82. Фармакокінетика 6-меркаптопурину

– всмоктується не повністю
• широко поширюється організмом
– крім ЦНС
• ефект першого проходження
– метаболізується до 6-метилмеркаптопурину
• далі метаболізується ксантиноксидазою.
• екскреція нирками.

83. Резистентність до 6-меркаптопурину

– низький рівень HGPRT (не метаболізується до активного
метаболіту),
– підвищене дефосфорилювання
– підвищений метаболізм

84. Тест 4

У 66-річного чоловіка, який тривалий час страждає на
подагру та приймає алопуринол, діагностовано неходжківську лімфому. Призначено хіміотерапію,
незабаром виникли розлади травного тракту, виявлено
підвищений рівень печінкових ферментів. Який
лікарський засіб міг взаємодіяти із алопуринолом?
A. 5-фторурацил
B. 6-меркаптопурин
C. 6-тіогуанін
D. Блеоміцин
Алопуринол інгібує
ксантиоксидазу
E. Метотрексат
Дозу 6-меркаптопурину треба
зменшувати в 3-4 рази

85. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

86. ТАМОКСИФЕН: МОДУЛЯТОР ЕСТРОГЕНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ

Перша лінія ER+ раку
молочної залози
Побічні реакції:
• Приливи
• Нудота, блювання
• Висип
• Вагінальні кровотечі
• Гіперкальціємія
• Посилення болю при
метастазах у кістки.
• Рак ендометрію.
• Тромбоемболія
• Порушення зору.
інгібітор CYP3A4 і P-gp
Whalen K. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition. 2015

87. ВІНКРИСТИН І ВІНБЛАСТИН (АЛКАЛОЇДИ VINCA ROSEA)

Показання (в комплексі)
• вінкристину:
– гостра лімфобластна лейкемія у дітей,
– пухлина Вільмса,
– саркома м'яких тканин Юінга,
– лімфома
• вінбластину з блеоміцином і цисплатином
– метаститична тестикулярна карцинома
– лімфома

88. МЕХАНІЗМ ДІЇ РОСЛИННИХ АЛКАЛОЇДІВ

зв’язування із тубуліном, блокує його можливість полімеризуватись
для формування мікротрубочок

89.

БЛОКУЄ МІТОЗ В МЕТА-ФАЗІ
попереджує хромосомну сегрегацію і
клітинну проліферацію.
Нормальні фази
клітинного циклу

90. ВІНКРИСТИН ТА ВІНБЛАСТИН

• Фармакокінетика
– В/в - швидкий цитотоксичний ефект
– Метаболізм в печінці CYP450
– Виводяться з жовчю
• При порушенні функції печінки та обструкції жовчних
шляхів – коректують дозу.
• Побічно:
– флебіт,
– целюліт,
– нудота, блювання,
– діарея, запори,
– алопеція.
– парестезії,
– атаксія (частіше вінкристин).

91. ТЕСТ 6

У 54-річної жінки 5 років тому було оперативне втручання та
хіміотерапія (паклітаксел) з приводу лівостороннього раку
молочної залози. Відмічає пухлину у лівій молочній залозі
поруч із місцем видалення. Біопсія – рецидив раку. Призначено
препарат, який перешкоджає збиранню мікротрубочок:
A. Цисплатин
B. Доксетаксел
C. Ерлотиніб
D. Іринотекан
E. Вінкрістин

92. КОМБІНОВАНА ХІМІОТЕРАПІЯ

Наприклад
• R-CHOP (лікування неходжкінської лімфоми)
– rituximab,
– cyclophosphamide,
– hydroxydaunorubicin (doxorubicin),
– Oncovin (vincristine)
– prednisone або prednisolone

93.

Whalen K. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition. 2015

94. БЛЕОМІЦИН

суміш мідь-хелатних глікопептидів
пошкоджує ДНК через окиснення.
цикл-специфічний G–фаза.
Показання:
• рак яєчків
• Ходжкінська лімфома
Резистентність:
• відновлення ДНК,
• ефлюкс,
• підвищений рівень
• блеоміцингідролази,
• глутатіон S-трансферази

95. БЛЕОМІЦИН:ФАРМАКОКІНЕТИКА

• Різні шляхи введення
• Інактивується гідролазами
– активність низька у легенях
– відсутня у шкірі
• Виводиться нирками
• Побічно:
– шкірні реакції
• гіпертрофія
• гіперпігментація
– алопеція
– лихоманка
– рідко анафілаксія
– легенева токсичність (блеоміцинові легені)

96. ФАРМАКОГЕНОМНІ МАРКЕРИ ЕФЕКТИВНОСТІ ТЕРАПІЇ

Filipski et al. Pharmacogenomics in oncology care. Frontiers in Genetics. 2014

97.

ДЯКУЮ ЗА УВАГУ!
[email protected]