Современные представления об иммунологической несовместимости матери и плода

1. современные представления об иммунологической несовместимости матери и плода

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ
ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ НЕСОВМЕСТИМОСТИ
МАТЕРИ И ПЛОДА
Иванова Л.А.

2. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

заболевание, обусловленное иммунологическим
конфликтом (изоиммунизацией) вследствие
несовместимости матери и плода по одной из 29
систем групп крови (по класификации
Международного общества трансфузиологов (ISBT):
резус-фактору,
системе АВ0,
реже по некоторым другим (система Келл, Киддс,
Даффи, Лютеран, Льюис, Рр) факторам крови.

3. МКБ-10

• Р55 Гемолитическая болезнь плода и новорождённого
• Р56 Водянка плода, обусловленная гемолитической
болезнью
• Р57 Ядерная желтуха

4. Эпидемиология

Около 15 % населения Европы имеют отрицательный резусфактор (dd), 85% - положительный (50 % — Dd, 35 % — DD).
Следовательно, примерно при каждой десятой беременности
мать является Rh (-), а плод — Rh (+).
Если мать является Rh (-), а отец — гомозиготным Rh (+), то
любой плод будет гетерозиготным Rh (+).
Если мать является Rh (-), а отец — гетерозиготный Rh (+), то
плод будет в 50% Rh (+) и с 50%-ной вероятностью Rh (-).
Частота Rh (-) у африканских и азиатских народов менее 1 %.
В России 1,5% всех беременностей осложнено
сенсибилизацией по резус-фактору.
Частота гемолитической болезни новорожденного в РФ 3-5%.
Летальность 2,5%, у 30% выживших – тяжелые нарушения
физического и психомоторного развития

5.

6.

7.

8.

9.

10. Этиология иммунологической несовместимости матери и плода (новорожденного)

Наибольшее значение в развитии ГБН имеют системы:
«резус» (50 определяемых антигенов, среди которых
наиболее важны 5: D, C, c, E, e)
АВ0,
Реже ГБН обусловлена конфликтом по антигенам
систем KELL, DUFFI, KIDD, S, M И ДРУГИМ.

11. ВАЖНО!!!

Термины «резус-фактор», «отрицательный резусфактор» и «положительный резус-фактор» относятся
только к антигену D.

12. Гемолитическая болезнь

Плода
По системе «резус»
Реже - по антигенам
систем KELL, DUFFI, KIDD, S,
M И ДРУГИМ.
Новорожденного
По системе «резус»
По системе АВ0,
Реже – по антигенам
систем KELL, DUFFI, KIDD, S,
M И ДРУГИМ.

13. Группы крови

14. Предшествующая сенсибилизация матери

переливания "иногруппной" крови,
рождение "иногруппного", обычно Rh(+) ребенка, так как в
родах всегда есть фето-материнская трансфузия,
прерывания беременности, особенно многократные, в том
числе на раннем сроке, в том числе внематочные
беременности,
при нарушении гематоплацентарного барьера
(начавшийся выкидыш, гестоз, плацентарная
недостаточность) – сенсибилизация развивается при
ДАННОЙ беременности
при любом кровоконтакте.
При последующих беременностях и иммунологической
несовместимости формируется вторичный иммунный
ответ с резким нарастанием IgG.

15. Иммунные антитела матери проникают через поврежденную/неповрежденную плаценту

Гемолиз эритроцитов
Увеличение уровня
непрямого билирубина
Токсическое воздействие на
все органы и ткани, особенно
нервную систему,
Поражение печени и
селезенки
Анемия
Гипоксия
Гипопротеинемия
Отеки, асцит, анасарка

16. Нерешенные вопросы патогенеза

В крови больных детей часто обнаруживается повышенное
содержание цитотоксических Т-лимфоцитов, по-видимому,
материнского происхождения, возможно, именно с ними
связано развитие наиболее тяжелой отечной формы ГБН.
Эритроциты плода обнаруживаются в кровотоке матери
при нормальном течении беременности уже на 16-18
неделях беременности, а перед родами выявляются у 75%
беременных.
До сих пор не понятно, почему развивается ядерная
желтуха, то есть поражение ядер головного мозга
повышенным содержанием билирубина. Нет корреляции
уровня билирубина и наличия/тяжести состояния ребенка.

17. КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

По времени возникновения (врожденная; постнатапьная).
По этиологии конфликта (резус, АВО, редким факторам);
По клинической форме (внутриутробная смерть плода с мацерацией,
отечная, желтушная, анемическая).
По степени тяжести (легкая - без ЗПК, средней степени тяжести - 1 ЗПК,
тяжелая - 2 и более ЗПК);
По течению (острое - несколько часов, проникновение а/т к плоду
интранатально, подострое - 1-3 дня, проникновение а/т перед родами,
хроническое - проникновение а/т внутриутробно, задолго до родов).
По наличию осложнений (билирубиновая энцефалопатия;
геморрагический синдром, токсический гепатит, миокардиодистрофия,
поражение почек, надпочечников, синдром "сгущения желчи", обменные
нарушения: гипогликемия и другие);
По периоду течения (острый, восстановительный, остаточных явлений).
По наличию сопутствующих заболеваний и фоновых состояний
(недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и другие).

18. Клиническая картина

19. Отечная форма

наиболее тяжелое проявление ГБН.
В анамнезе матери: переливание резус-несовместимой
крови, рождение детей с ГБН, выкидыши,
мертворождения, повторные аборты, невынашивание.
Осложнения беременности: угроза прерывания, гестоз
(вплоть до эклампсии).
У ребенка при рождении: асцит, анасарка с выраженным
отеком наружных половых органов, ног, головы. Резко
увеличеный бочкообразный живот. Выраженные гепато- и
спленомегалия вследствие эритроидной метаплазии и
фиброза. Расстройства центральной и периферической
гемодинамики (расширение границ относительной
сердечной тупости, приглушенность тонов, бледность
кожных покровов, олигурия, дыхательная
недостаточность).

20.

В анализе крови: тяжелая анемия (гемоглобин ниже
40 г/л), ретикулоцитоз, тромбоцитопения.
В биохимическом анализе: гипопротеинемия (ниже
40-45 г/л), гипоальбуминемия, гипербилирубинемия
(как за счет прямого, так и непрямого).
Может быть геморрагический синдром
(кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный
тракт, кожу). Для всех детей характерен очень низкий
уровень в плазме прокоагулянтов, синтез которых
осуществляется в печени.

21.

Дети обычно рождаются преждевременно, (иногда до
28 недель) с признаками глубокой незрелости,
Часто перинатальная гибель (антенатально,
интранатально, в первые часы жизни).
У выживших после активного лечения детей нередко
развиваются тяжелые инфекции, цирроз печени,
энцефалопатии.

22. Желтушная форма

наиболее часто встречающаяся форма ГБН.
Желтуха появляется только при рождении (врожденная
желтушная форма), или после - у большинства в первые сутки
жизни. Внутриутробно желтухи нет.
Прямой корреляции между уровнем НБ и степенью иктеричности
кожи нет (прокрашивание ладоней обычно появляется при
уровне НБ более 205 мкмоль/л).
Интенсивность и оттенок желтухи постепенно меняются - вначале
апельсиновый, потом бронзовый, лимонный, и, наконец, цвет
неспелого лимона.
Характерны гепатоспленомегалия, пастозность живота.
По мере нарастания уровня НБ в крови, нарастают признаки
синдрома угнетения ЦНС, связанные с билирубиновой
интоксикацией.
Иммунодефицит и, как следствие, инфекционные процессы.

23.

В анализах крови характерны: разной степени
выраженности гиперрегенераторная анемия с
ретикулоцитозом, нормобластозом и эритробластозом,
тромбоцитопения. Иногда наблюдается и истинный
лейкоцитоз с лейкемоидной реакцией.
Гипербилирубинемия.

24. БИЛИРУБИНОВАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

обычно появляется на 3-6 сутки.
Выделяют 4 фазы течения:
1) доминирование признаков билирубиновой
интоксикации,
2) появление классических признаков ядерной желтухи
(возможен летальный исход)
3) период ложного благополучия
4) период формирования клинической
картины неврологических
осложнений

25. БИЛИРУБИНОВАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

1)
2)
3)
4)
доминирование признаков билирубиновой интоксикации
(нарастающий синдром угнетения ЦНС: монотонный крик,
снижение мышечного тонуса, отказ от пищи, срыгивание, рвота,
блуждающий взгляд, патологическое зевание,)
появление классических признаков ядерной желтухи
(спастичность, ригидность затылочных мышц, опистотонус,
отсутствие реакции на звук, периодическое возбуждение и
пронзительный "мозговой" крик, выбухание большого родничка,
подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый
тремор, судороги; глазная симптоматика: симптом "заходящего
солнца", нистагм, симптом Грефе; остановки дыхания, нарушения
сердечного ритма, повышение температуры)
период ложного благополучия - обратное развитие
неврологической симптоматики, когда создается впечатление, что
возможна полная реабилитация;
период формирования клинической картины неврологических
осложнений (клиника ДЦП, парезы, глухота, ЗПР, дизартрия проявляются на 3 -5 месяце жизни) .

26. Факторы способствующие развитию билирубиновой энцефалопатии

1) повышенная проницаемость гемато-энцефалического
барьера (недоношенность, гиперосмолярность плазмы
при гипергликемии и введении гипер-осмолярных
растворов; тяжелый ацидоз; инфекционные осложнения;
кровоизлияния в мозг; артериальная гипертензия);
2) повышение чувствительности нейронов к токсическому
действию НБ (недоношенность, тяжелая асфиксия,
гипотермия, голодание, анемия, гипогликемия);
3) снижение способности альбумина прочно связывать НБ
(гипоальбуминемия, ацидоз, инфекционные осложнения,
некоторые лекарства - сульфаниламиды, фуросемид,
индометацин, салицилаты, пенициллины, цефалоспорины,
алкоголь).

27. Анемическая форма

диагностируется у 10-20% детей,
Характерны бледность, вялость, неактивное сосание и
плохие прибавки веса.
Часто отмечается гепатоспленомегалия, расстройства
дыхания (тахипноэ вследствие гемической гипоксии).
В периферической крови: разной степени выраженности
регенераторная анемия, ретикулоцитоз, сфероцитоз,
гипохромия. Реже - гипорегенераторная анемия (при
торможении костного мозга, вследствие недостатка
гемопоэтических факторов). Может быть случайной
находкой на 2-3 неделе жизни. Может усиливаться на фоне
грудного вскармливания (при наличии в молоке
изоантител), что может привести к резкому усилению.
Уровень НБ обычно нормальный или умеренно
повышенный.

28. Диагностика гемолитической болезни

29.

Анамнез: гемотрансфузии у женщины с резусотрицательной кровью или с I(0) группой крови
выясняется, наличие у нее абортов, выкидышей,
внематочных беременностей, рождения детей с
желтухой.
Акушерское исследование: определение темпов роста
и развития плода и увеличения объема околоплодных
вод - измерение высоты стояния дна матки над
лонным сочленением и
измерение окружности
живота.
КТГ.

30. Определение титра антител в крови беременной 

Определение титра антител в крови
беременной
Проводится: при постановке на учет в женскую
консультацию, в 20 недель, до 32 недели – 1 раз в месяц,
на 32-35 неделе 2 раза в месяц, на оставшемся сроке –
еженедельно.
Титр антител соответствует наибольшему разведению
сыворотки, при котором она еще способна воздействовать
(агглютинировать) на резус-положительные эритроциты
(например 1:2, 1:4, 1:8, 1:16 и т. д.). Чем больше титр, тем
больше антител и тем менее благоприятен прогноз.
Титр антител в течение беременности может нарастать,
быть неизменным, снижаться, а также может отмечаться
попеременный подъем и спад титра антител.

31. Ультразвуковое исследование

Срок: 20-22 нед., 24-26 нед., 30-32 нед., 34-36 нед., и по
показаниям.
поза "Будды», увеличение размеров животика плода по
сравнению с грудной клеткой и головкой ,
асцит, двойной контур головки, реже гидроторакс, гидроперикард, признаки
отека
стенок кишечника.
многоводие, резкое увеличение плаценты (отек).

32. Допплерометрия

снижение скорости кровотока в среднемозговой
артерии.

33.

34. Возможности диагностики

Амниоцентез
Кордоцентез

35. План обследования при подозрении на ГБН:

1) определение группы крови и Rh матери и ребенка;
2) клинический анализ крови (с подсчетом
ретикулоцитов);
3) динамическое определение концентрации
билирубина и трансаминаз в сыворотке ребенка;
4) определение титр антител
в крови и молоке матери в
динамике.

36. Лечение гемолитической болезни плода

37. Вчерашний день

проведение курсов десенсибилизирующей терапии,
плазмоферез,
гемосорбция,
подшивание кожного лоскута мужа беременной.

38. Внутриутробное переливание крови

Переливание отмытых эритроцитов донора,
Операция «отчаяния»,
Может проводиться несколько раз, до достижения
ребенком сроков жизнеспособности
(обычно около 30
недель).

39. Причины осложнений внутриутробного переливания крови:

1. исходно нарушенное состояние плода,
2. существенные нагрузки на сердечно-сосудистую
систему плода,
3. двигательная активность плода существенно
затрудняет выполнение длительных внутриматочных
манипуляций

40. Лечение гемолитической болезни новорожденных

41.

-
-
При уровне гемоглобина менее 100 г/л (анемическая
форма) - переливание резус-положительной
эритромассы.
Для лечения желтушно-анемической формы
применяют:
заменное переливание крови,
фототерапию,
инфузионную терапию.

42. Лечение отечной формы

немедленно пережать пуповину,
в течение часа начать ЗПК (очень медленно,
первоначально в объеме 10 мл, чтобы избежать
гиперволемии, под контролем ЦВД (3-5 см.вод.ст.),
ЧСС и АД. При нарастании ЦВД и ЧСС (появлении
признаков сердечной недостаточности) – операцию
прекратить.
При появлении ДН (на фоне гипоплазии легких или
СДР) - ИВЛ.
Одновременно проводится дегидратационная
терапия, направленная на устранение отеков.

43.

При геморрагическом синдроме - переливание СЗП,
при тяжелой тромбоцитопении (менее 30 000 в 1 мкл)
необходимо переливание тромбоцитной массы,
При гипопротеинемии (менее 40 г/л) - 12,5% раствор
альбумина (1 г/кг).
При развитии СН – сердечные гликозиды.

44. ПОКАЗАНИЯ К ЗАМЕННОМУ ПЕРЕЛИВАНИЮ

Абсолютным показанием у доношенных детей
являются:
1) гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/л;
2) темп нарастания билирубина выше 6 мкмоль/л/час;
3) уровень его в пуповинной крови выше 60 мкмоль/л.

45. Правила проведения ЗПК:

Перед началом ЗПК отсасывают желудочное содержимое;
начинают процедуру с выведения 30-40 (у недоношенных 20
мл) крови ребенка;
количество введенной крови должно быть на 50 мл больше
выведенной;
Операция проводится медленно: 3-4 мл в 1 мин. с
чередованием выведения и введения по 20 мл крови (у
недоношенных 10 мл).
Длительность всей операции не менее 2 часов.
На каждые 100 мл введенной крови надо ввести 1 мл 10%
раствора кальция глюконата.
В сыворотке крови ребенка до ЗПК и сразу после него
определяют уровень билирубина. После операции
необходимы анализы мочи, а через 1-2 часа - определение
уровня глюкозы в крови.

46. ОСЛОЖНЕНИЯ ЗПК:

1) Сердечные (правожелудочковая сердечная недостаточность,
сердечные аритмии и остановка сердца из-за гиперкалиемии,
гипокальцемии, ацидоза или избытка цитрата в крови).
2) Сосудистые (воздушные эмболы, тромбозы воротной вены,
перфорация сосуда),
3) Инфекционные.
4) язвенно-некротический энтероколит (из-за ишемии).
5)
анемия, геморрагический синдром.
6)метаболические нарушения (гипогликемия, ацидоз,
гиперкалиемия, гипокальциемия).
7)гипотермия.
8)посттрансфузионные осложнения в виде внутрисосудистого
гемолиза (ОПН, шок и т.д.).
9)реакция "трансплантат против хозяина

47. Профилактика гемолитической болезни

1.
2.
3.
4.
Переливание крови с учетом группы и резуса,
Профилактика абортов,
Обеспечение нормального течения беременности,
предотвращение нарушения плацентарного барьера
(инфекции, гипоксия любой этиологии, стресс,
голодание и др.).
Специфическая профилактика анти-D глобулином.

48.

Условия введения анти-Д иммуноглобулина после
абортов, выкидышей и внематочной беременности:
1. резус-отрицательная женщина,
2. отсутствие анти-резусных антител на момент
введения.

49.

Условия введения анти-Д иммуноглобулина после
родов:
1. резус-отрицательная женщина,
2. резус-положительный ребенок,
3. отсутствие анти-резусных антител у матери на момент
введения,
4. отсутствие у ребенка проявлений резус-конфликта.

50.

Условия введения анти-резусного иммуноглобулина
при беременности.
1. резус-отрицательная женщина,
2. отсутствие анти-резусных антител на момент
введения,
3. срок беременности 28 недель и/или эпизоды
отслойки плодного яйца(плаценты), оперативные
вмешательства и т.д., сопровождающиеся
кровотечением.

51. Антирезусный иммуноглобулин:

Вводится в/м, по 1 дозе, однократно: родильнице - в течение
первых 48-72 ч после родов, при искусственном прерывании
беременности - непосредственно после окончания операции.
Одна доза - 300 мкг при титре 1:2000 или 600 мкг при титре
1:1000.
В случае продолжения беременности после возникновения
угрозы аборта при любом сроке беременности следует ввести
еще 1 дозу (300 мкг) препарата. Если подозревается попадание
в кровоток матери свыше 15 мл эритроцитов плода, необходимо
увеличить дозу.
После проведения амниоцентеза, либо на 15-18 неделе
беременности, либо в течение III триместра беременности, или
же при получении травмы органов брюшной полости в течение
II или III триместра рекомендуется ввести 1 дозу (300 мкг)
препарата (или больше, если подозревается попадание в
кровоток матери свыше 15 мл эритроцитов плода.
Возможно применение в комбинации с другими
лекарственными средствами (в т.ч. антибиотиками).

52.

53.

54. Грудное вскармливание при резус-конфликте:

1. первое кормление лучше проводить сцеженным
донорским молоком,
2. при одногрупной/однорезусной крови - грудное
вскармливание без ограничений,
3. если при беременности были выявлены антитела,
особенно в высоком титре - раннее прикладывание к груди
противопоказано,
4. в остальных случаях - определение титра антител в
грудном молоке, в том числе в динамике (обычно
исчезают через 2-3 недели после родов),
5. при наличии антител- грудное вскармливание
противопоказано.

55. Прогноз

летальность при ГБН - 2,5%.
у большинства детей, перенесших желтушную форму
ГБН, физическое и психомоторное развитие
соответствуют средним возрастным нормативам.
у 5% детей физическое развитие ниже среднего, а у
8% - отмечаются патологические проявления со
стороны ЦНС.
у детей, перенесших ГБН, повышена инфекционная
заболеваемость.
у 52% детей - экссудативнокатаральный диатез.

56. Спасибо за внимание!