Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов

1.

Клиническая фармакология
нестероидных
противовоспалительных
препаратов

2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность кот

Нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП) представляют собой класс
фармакологических агентов, терапевтическая
активность которых связана с предовращением
развития или снижением интенсивности
воспаления.
НПВП является одними из наиболее часто
применяемых в клинической практике
лекарственных средств. Их назначают примерно 20%
стационарных больных, страдающих различными
заболеваниями внутренних органов.

3. Классификация НПВС

НПВС с выраженной
противовоспалительной активностью
салицилаты:
- ацетилсалициловая кислота
пиразолидины:
- дифлунизал
- фенилбутазон
- оксифенбутазон
производные индолуксусной кислоты:
- индометацин
- сулиндак
- этодолак
производные фенилуксусной кислоты:
оксикамы:
- диклофенак
- пироксикам
- мелоксикам
производные пропионовой кислоты:
- ибупрофен
- кетопрофен
Laurence D.R., Bennett P.N., 1992

4. Классификация НПВС

НПВС со слабой противовоспалительной
активностью
("ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики")
производные антраниловой кислоты:
- мефенамовая кислота
- этофенамат
пиразолоны:
- метамизол
- аминофеназон
производные парааминофенола:
- фенацетин
- парацетамол
производные гетероарилуксусной кислоты:
- кеторолак
Laurence D.R., Bennett P.N., 1992

5. Противовоспалительная активность НПВП

индометацин > диклофенак натрия >
пироксикам > кетопрофен > напроксен >
ибупрофен > аспирин
Анальгезирующая активность
диклофенак натрия > индометацин >
амидопирин > пироксикам > напроксен >
ибупрофен > аспирин

6. ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ НПВП

Группа
Препарат
«Короткоживущие» Аспирин
Диклофенак
Флурбипрофен
Ибупрофен
Индометацин
Сургам
«Долгоживущие»
Напроксен
Пироксикам
Фенилбутазон
Сулиндак
Время
полувыведения
(час)
0,25 + 0,03
1,10 + 0,20
3,80 + 1,20
2,10 + 0,30
4,60 + 0,70
4,60 + 0,70
14,0 + 2,0
57,0 + 22,0
68,0 + 25,0
14,0 + 8,0

7. ХАРАКТЕРИСТИКИ НПВП

Эффективны до определенной границы,
неэффективны при сильной боли.
Имеют анальгетический эффект при
низких дозах (быстрый ответ) и
противовоспалительное действие при
высоких дозах (отсроченный ответ).
Не вызывают привыкание.
Имеют слабый или совсем не имеют
седативного эффекта.
Не вызывают угнетения дыхания.

8.

Имеют благоприятное соотношение
польза/риск, в том числе у пожилых
пациентов.
Увеличивается риск лекарственных
взаимодействий из-за сильной связи с
белками.
Блокируют агрегацию тромбоцитов
(необратимо при использовании
ацетилсалициловой кислоты, обратимо
при других НПВП).
НПВП (за исключением набуметона),
являются органическими кислотами со
сравнительно низкой рН.

9.

Связываются (благодаря
вышесказанному) с белками плазмы и
накапливаются в очаге воспаления, в
котором в отличие от невоспаленной
ткани наблюдается повышение
сосудистой проницаемости и
сравнительно низкая рН.
НПВП сходны по фармакологическим
свойствам, биологической активности
и механизмам действия.
P.Amadio, D.M.Cummings// Postgraduate medicine, 1997, 101 (2) : 257-71

10. Эффекты НПВС

Противовоспалительный
Анальгезирующий
Жаропонижающий
Антиагрегационный
Иммуносупрессивный
Десенсибилизирующий
Ослабление сокращений гладкой
мускулатуры беременной и небеременной
матки
Сокращение гладкой мускулатуры
открытого артериального протока

11. Влияние противовоспалительных средств на биозинтез простагландинов

Глюкокортикоиды
Фосфолипиды
–
+
ЛК
Фосфолипаза А2
Арахидоновая
кислота
–
Нестероидные
противовоспалительные средства
–
Циклооксигеназа
Циклические
эндопероксиды
Воспаление
Простагландины
- угнетающий эффект
Боль
Лихорадка

12. Биологическая активность ПГ

являются медиаторами воспалительной
реакции (локальное расширение сосудов, отек,
экссудация, миграция лейкоцитов и другие эффекты);
сенсибилизируют рецепторы к медиаторам
боли (гистамину, брадикинину) и механическим
воздействиям, понижая порог болевой
чувствительности;
повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию
эндогенных пирогенов (ИЛ -1 и других).

13. Биологическая активность ПГ

играют важную физиологическую роль в
защите слизистой оболочки ЖКТ
(сохранение целостности слизистой
оболочки)
влияют на функцию почек: вызывают
вазодилятацию, поддерживают почечный
кровоток и скорость КФ, повышают
высвобождение ренина, выделение Na и
воды, участвуют в гомеостазе К
влияют на агрегацию тромбоцитов:
обладают вазодилатирующей и
антиагрегационной активностью

14. Уменьшение выработки ПГ

терапевтический
эффект НПВП
к многообразным вторичным
фармакологическим эффектам (в
том числе связанным с изменением
функции нейтрофилов, Т- и Влимфоцитов и т. д.)

15.

Фосфолипиды мембраны
Индукция:
митогены
Фосфолипаза А2
Глюкокортикоиды
(-)
эндотоксины
(-)
Арахидоновая кислота
цитокины
ЦОГ-1
(-)Классические(-)
конститутивная
Желудок
Почки
PGE2/PGI2
PGE2/PGI2
НПВП
ЦОГ-2
индуцируемая
Селективные
(-)
ЦОГ-2
ингибиторы
Эндотелий Тромбоциты Места воспаления
PGE2
PGI
TXA
2
Желудочная Почечный кровоток Гемостаз
цитопротекция Физиологические эффекты
2
Медиаторы
воспаления
Воспалени
е

16. Разновидности циклооксигеназ

ЦОГ-1 – присутствует во многих структурах в
здоровом организме и участвует в
синтезе ПГ.
Ингибирование ЦОГ-1 приводит к развитию
побочных реакций при приеме НПВП
ЦОГ-2 - в норме определяется в небольшом
количестве, но ее концентрация
возрастает в очаге воспаления
Ингибирование ЦОГ-2 связано с
терапевтическим эффектом НПВП
(уменьшение боли и воспаления).

17. Классификация НПВС по селективности

Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1:
- аспирин
- кетопрофен
- сулиндак
- индометацин
- пироксикам
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1:
- диклофенак
- ибупрофен
- напроксен
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2:
- этодолак
- мелоксикам
- нимесулид
- набуметон
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2:
- целекоксиб
- рофекоксиб
Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями

18. Другие механизмы противо-воспалительного действия НПВС

Другие механизмы противовоспалительного действия НПВС
торможение перекисного окисления
липидов
стабилизация мембран лизосом
уменьшение образования АТФ
торможение агрегации нейтрофилов
торможение продукции
ревматоидного фактора у больных РА

19. Анальгезирующий эффект

проявляется при болях слабой и средней
интенсивности;
при сильных висцеральных болях большинство
НПВП менее эффективны и уступают по силе
наркотическим анальгетикам
преимуществом перед наркотическими
анальгетиками является то, что они не
угнетают дыхательный центр, не вызывают
эйфорию и лекарственную зависимость, не
обладают спазмогенным действием

20. Жаропонижающий эффект

торможение передачи возбуждения в
ядрах гипоталамуса
уменьшение влияния ПГ на цАМФ в
гипоталамусе, что приводит к
увеличению теплоотдачи и уменьшению
теплообразования
снижение выделения клетками
гипоталамуса серотонина, адреналина,
ацетилхолина
НПВС не влияют на величину нормальной t,
чем отличаются от "гипотермических" средств
(хлорпромазин и другие)

21. АНТИАГРЕГАНТЫ: препараты, снижающие активность тромбоцитов

Ингибиторы
простагландинсинтетазы -
аспирин, индометацин
Активаторы
аденилатциклазы и
ингибиторы фосфодиэстеразы дипиридамол, трентал, препараты никотиновой
кислоты, спазмолитики.
Производные
тиенопиридина-
тиклопидин, клопидогрель
Ингибиторы гликопротеинов ІІБ-ІІІА рецепторов тромбоцитов- абциксимаб, тирофибан

22. Антиагрегационный эффект

Тромбоциты
Эндотелий
АСПИРИН
ЦОГ
Тромбоксан А2
АДФ
Клопидогрель
Простациклин
Дипиридамол
3,5- цАМФ
ингибирование
фосфодиэстеразы

23.

Механизмы агрегации тромбоцитов и
других форменных элементов крови
Повреждение
сосудистой
стенки
Стаз + Гиперкоагуляция
Schafer, 1996

24. Фармакокинетика НПВС

максимальная концентрация в крови per
os - 2 часа
время сохранения тер. концентрации в
среднем 6-8 часов, поэтому кратность
назначения - 3-4 раза в день
полностью связываются с альбуминами
плазмы
на 90-97% подвергаются
биотрансформации в печени
экскреция осуществляется на 90%
почками за счёт канальцевой секреции

25. Показания к применению НПВП

Ревматические заболевания (ревматизм, РА,
синдром Рейтера и т.д.)
Неревматические заболевания опорно-
двигательного аппарата (остеоартроз, миозит,
травма)
Почечная, печёночная колика
Болевой синдром, в т.ч. головная и зубная боль
Неврологические заболевания
Лихорадка
Профилактика артериальных тромбозов
Дисменорея

26. Противопоказания

Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ,
особенно в стадии обострения
Выраженные нарушения функции печени и
почек
Цитопении, индивидуальная непереносимость
Беременность (первый и последний триместр)
ОРВИ у детей до 12 лет (АСК)
! Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно
лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.

27. Предупреждения

НПВС должны с осторожностью назначаться
больным БА, а также лицам, у которых ранее
выявлялись нежелательные реакции при
приеме любых других НПВС.
Для больных гипертензией или ХСН следует
выбирать те НПВС, которые в наименьшей
степени влияют на почечный кровоток.
У лиц пожилого возраста необходимо
стремиться к назначению минимальных
эффективных доз и коротких курсов НПВС.

28. Побочные эффекты НПВС

Нарушения со стороны ЖКТ:
Симптоматические (диспепсия): тошнота,
рвота, диарея, запоры, боли в
эпигастральной области
НПВП-гастропатия: субэпителиальные
геморрагии, эрозии и язвы желудка, реже ДПК, выявляемые при эндоскопическом
исследовании, и желудочно-кишечные
кровотечения
Энтеропатия и воспаление кишечника

29. НПВП- гастропатии

язвенная болезнь продолжительно леченных
НПВС - от 16 до 30%,
эрозии в слизистой оболочке верхнего отдела
пищеварительного тракта или подслизистых
петехий - у около 70% больных,
наиболее характерным с клинической точки
зрения симптомом гастропатии, после
применения НПЛС, является специфическая
локализация изменений в области антрума, а
также безболезненное ее течение.

30. Патогенез НПВП-гастропатий

Торможение синтеза ПГ в СОЖ
Местное токсическое действие
высоких доз окисляемой АСК
или другие повреждения на
клеточном уровне
Изменение перекисного
окисления липидов

31. Факторы риска гастротоксичности

возраст выше 65 лет
курение, злоупотребление алкоголем
наличие в анамнезе заболеваний
желудочно-кишечного тракта
сопутствующий прием
глюкокортикоидов,
иммуносупрессантов
длительная терапия НПВС
прием больших доз или одновременный
прием двух или более препаратов этой
группы

32. Профилактика НПВС-гастропатии

одновременное назначение синтетического
аналога ПГ-Е1 мизопростола, обладающего
цитопротективным действием
применение других препаратов,
защищающих слизистую оболочку ЖКТ
(сукральфат, Н2- блокаторы, омепразол)
снижение дозы, переход на
парентеральное, ректальное или местное
введение
применение селективных НПВП

33. Нарушения в толстом и тонком кишечнике

неспецифическое воспаление кишок,
часто асимптоматическое
гиперпротеиновая энтеропатия - около
60% больных
изъязвления и эрозии кишок, (могут
быть последствием ишемии слизистой
оболочки в результате торможения
локального синтеза простагландинов)
гипертрофия мышечного слоя

34. Алгоритм лечения НПВП

Да
Воспаление суставов
Безопасный НПВП в низкой
дозе (ибупрофен, мовалис)
Нет
Простой
анальгетик
7-10 дней
Эффективность
терапии
Нет
Подобрать эффективную
дозу или другой НПВП
Да
Продолжить лечение
Контролировать эффективность
лечения и побочные эффекты
Риск побочных
эффектов?
Да
Профилактика
побочных эффектов
(мозопростол)

35.

ВЛИЯНИЕ НА ПОЧКИ
ПГ модулируют многие физиологические
функции почек, такие как:
почечный кровоток
клубочковая фильтрация
высвобождение ренина
канальцевый транспорт ионов
обмен воды

36.

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ПОЧКИ
сужение сосудов и ухудшение
почечного кровотока
Ишемические изменения в почках ,
снижение клубочковой фильтрации и объема
диуреза
прямое воздействие на паренхиму
почек («анальгетическая
нефропатия»)
фенацетин (развитие интерстициального
нефрита)

37. Факторы риска нефротоксичности

возраст старше 65 лет
цирроз печени
предшествующая почечная патология
снижение
объема
циркулирующей
крови
длительный прием НПВС
сопутствующий прием диуретиков

38. Гематотоксичность

развитие
гипохромной
микроцитарной
анемии,
гемолитической
анемии,
тромбоцитопении
производные пиразолона,
индометацина и АСК
угнетение
кроветворения в
костном мозге
(лейкопения,
агранулоцитоз,
тромбоцитопения)
анальгин, фенацетин,
фенилбутазон,
индометацин

39. Гепатотоксичность НПВС

иммуноаллергические гепатиты -
характерно развитие в начале приёма
(производные пиразолона) и отсутствие
связи между дозой и тяжестью
клинической симптоматики;
токсические гепатиты - на фоне
длительного приема (несколько месяцев)
и, как правило с желтухой
(фенилбутазона, сулиндака и
диклофенака натрия)

40. Взаимодействия НПВП

ослабляют эффект антигипертензивных
препаратов, аминогликозидов, дигоксина,
диуретиков (наиболее опасной является
комбинация индометацина с триамтереном)
усиливают действие пероральных
гипогликемических средств, непрямых
антикоагулянтов
алюминийсодержащие антациды
ослабляют всасывание НПВС в ЖКТ
противовоспалительное действие
усиливают ГКС, препараты золота

41. Особенности дозирования

назначать сначала в наименьшей дозе
при хорошей переносимости через 2-3
дня суточную дозу повышают
анальгезирующий эффект отмечается в
первые часы, в то время как
противовоспалительный - через 10-14
дней регулярного приёма
для получения анальгезирующего или
жаропонижающего эффекта
предпочтительнее назначать за 30 минут
до или через 2 часа после еды,
противовоспалительного - после еды

42. Характеристика отдельных препаратов

Ацетилсалициловая кислота
малые дозы- 30-325 мг - вызывают
торможение агрегации тромбоцитов
средние дозы - 1,5-2 г оказывают
анальгезирующее и жаропонижающее
действие
большие дозы - 4- 6 г обладают
противовоспалительным эффектом

43. Нежелательные реакции аспирина

повышенная кровоточивость
! опасно применение аспирина в сочетании с
антикоагулянтами
аспириновая триада (полипоз носа,
бронхиальная астма и полная непереносимость
аспирина)
синдром Рея (тяжёлая энцефалопатия, отёк
мозга, поражение печени с высоким уровнем
печёночных ферментов)
при передозировке - симптомы
салицилизма (шум в ушах, снижение слуха,
нарушение зрения, тошнота, рвота)

44. Синдром Рея

! Острые вирусные инфекции у детей до 15
лет являются противопоказанием к
назначению аспирина
(заседание Президиума ФГК РФ от 25.03.99 г)
- летальность
при синдроме Рея может
превышать 50 %
У новорождённых детей салицилаты
могут вытеснять билирубин из его связи
с «рыхлыми» местами альбуминов, что
способствует развитию билирубиновой
энцефалопатии

45.

Не существует одного какого-либо
самого лучшего НПВС.
Для каждого больного надо
подбирать тот препарат, который
будет наиболее эффективным и будет
им лучше всего переноситься.
Этот препарат не рекомендуется
менять до тех пор, пока он проявляет
свое действие, и пока нет побочных
явлений.