Системная красная волчанка у детей

1. Системная красная волчанка у детей

ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России
Кафедра госпитальной педиатрии

2.

Системная красная волчанка –
системное аутоиммунное заболевание
неустановленной этиологии, в основе
которого лежит генетически
обусловленное нарушение
иммунорегуляторных механизмов,
определяющее образование широкого
спектра органонеспецифических
аутоантител к различным компонентам
ядра клетки и формирование иммунных
комплексов, вызывающих развитие
иммунного воспаления в тканях
различных органов.

3.

Для системной красной волчанки
характерно генерализованное
поражение микроциркуляторного
русла и
системная дезорганизация
соединительной ткани с кожными,
суставными и висцеральными
изменениями

4. Эпидемиология СКВ

Заболеваемость – 40-50 случаев на 100000 в год
Наиболее часто – во 2 и 3 десятилетии жизни
В детском возрасте – дебют – чаще в 8-9 лет с максимумом
к 13-14 годам
Около 20% - в детском возрасте до 16 лет
Девочки : мальчики – 4 : 1
Возможен дебют в конце 1-го года жизни

5.

Этиология СКВ
Нарушение
иммунной регуляции
Гормональный
дисбаланс
Генетическая предрасположенность
Внешнесредовые
факторы
Инфекция

6. Генетическая предрасположенность

Наследственность: высокая частота развития СКВ у
родственников первой линии родства
У близких родственников – при отсутствии симптомов
заболевания выявляются АНА, гипергаммаглобулинемия и
др. лабораторные критерии СКВ
Гены, ассоциированные с возможностью развития СКВ –
длинное плечо хромосомы 1 (предположение)
Носительство генов HLA – DR2 или HLA - DR3 – повышение
риска СКВ в 2-3- раза у лиц белой расы
Носительство «аутоиммунного гаплотипа» А1, В8, DR3 –
повышение риска СКВ в 10 раз у лиц европеоидной расы
Носительство некоторых аллелей генов, связанных с
наличием некоторых специфических антител – к ДНК, к Smантигену и др.

7. Нарушение иммунной регуляции

Дефицит различных компонентов системы комплемента
нарушение клиренса иммунных комплексов
Дефицит С4 компонента комплемента СКВ и другие АИЗ
Дефицит С1 компонента комплемента СКВ, нефрит, АТ к
ДНК
Дефицит С2 и С3 компонента комплемента развитие
более мягких волчаночно-подобных форм
Нарушения в функционировании цитокинов (ФНО- )

8. Гормональный дисбаланс

Превалирование больных женского пола
Связь начала заболевания с наступлением менархе у
девочек
Повышение активности заболевания во время
беременности и после родов
Доказанный дефицит андрогенов и высокий уровень
эстрогенов у пациентов с СКВ:
- Эстрогены способствуют иммунологической
гиперреактивности за счет активации В-клеток и повышения
синтеза антител
- Андрогены - супрессивное действие на иммунитет:
снижают синтез антител, подавляют клеточные реакции

9. Внешнесредовые факторы

Инсоляция:
- УФО деградация ДНК в клетках кожи индукция
аутоиммунных реакций у предрасположенных лиц
- УФО усиливает продукцию ИЛ-1 и ФНО- в эпидермисе,
способствуя развитию воспаления
Инфекция
Триггерная роль вирусов – ВЭБ, ЦМВ, вируса простого
герпеса I типа, парвовируса В19:
- молекулярная мимикрия вирусных белков и
«волчаночных» аутоантигенов
- способность бактериальной ДНК стимулировать синтез
антиядерных аутоантигенов

10. Патогенез СКВ

Нарушение толерантности к собственным антигенам
Феномен патологической аутоиммунизации: неконтролируемая
продукция АТ к компонентам клеток – аутоиммунные процессы
Поликлональная активация
В-клеток
(гипергаммаглобулинемия)
Антигенспецифическая Т-зависимая
стимуляция синтеза аутоАТ
(разнообразные дефекты СД8, СД16/56)
АутоАТ реагируют с широким спектром АГ – компонентами ядра,
цитоплазмы, мембран клеток, белками сыворотки и др. ИК
Системное
воспаление
Отложение ЦИК на базальной
мембране сосудов, в тканях
Клиренс
ИК
нарушен
Цитокины (ИЛ-1, ФНО- ) повреждение эндотелия активация
лейкоцитов, комплемента поражение ЦНС, недоступной для ЦИК

11. Патоморфология СКВ

Генерализованное поражение микроциркуляторного русла с
развитием деструктивных и продуктивных васкулитов
(преимущественно) капилляритов
Прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани с
признаками межуточного воспаления
В паренхиме органов – дистрофические и некротические
изменения атрофические и склеротические процессы
Специфичные для СКВ общие морфологические феномены:
- ядерная патология – кариорексис, кариолизис, кариопикноз
- формирование фибриноида
- гематоксилиновые тельца, образующиеся в результате
деструкции клеточных ядер
- волчаночные клетки (LE-клетки) – полиморфноядерные
нейтрофилы с фагоцитированным ядром клетки или его
фрагментами

12. Патоморфология СКВ

Морфологические изменения в органах:
• В коже – линейные отложения Ig и ИК по ходу
базальной мембраны эпидермиса,
• В сердце – абактериальный эндокардит ЛибманаСакса,
• В почках – различные варианты
иммунокомплексного ГН, феномен «проволочной
петли»,
• В селезенке и тимусе – феномен «луковичной
шелухи» - периваскулярный склероз артерий с
концентрическими наслоениями коллагеновых
волокон

13. Клиника СКВ

Чрезвычайно разнообразна
Более острое начало, ранняя и бурная
генерализация, менее благоприятный исход у
детей, чем у взрослых
Общие проявления
Слабость, быстрая утомляемость, изменение
поведения
Снижение аппетита
Похудение
Алопеция – гнездная или тотальная
В активном периоде – субфебрильная или
фебрильная интермиттирующая лихорадка

14. Поражение кожи и ее придатков

«Волчаночная «бабочка» - симметричные эритематозные
высыпания на лице, скуловых дугах и переносице
Эритематозные высыпания на коже верхней трети груди и
спины, над локтевыми и коленными суставами
Дискоидные эритематозные очаги с гиперемией,
инфильтрацией гиперкератозом и рубцовой атрофией
Фотосенсибилизация –эритема после пребывания на солнце,
УФО, в весенне-летний период, особенно - в марте и апреле
Сосудистые изменения – телеангиэктазии, капиллярит (отечная
эритема на подушечках пальцев, ладонях, подошвах), сетчатое
ливедо, с. Рейно (периодическая ишемия пальцев из-за спазма
и структурного поражения сосудов)
Облысение гнездное или диффузное (в активном периоде)
Неспецифические кожные высыпания – все виды кожных
элементов – от пятнисто-папулезных до буллезных
Геморрагические высыпания

15. Поражение слизистых

Хейлит – поражение красной каймы
губ, - подчеркнутость, отечность,
гиперемия, трещинки, эрозии,
язвочки, рубцовая атрофия
Энантема – эритематозно-отечные
пятна в области твердого неба
Афтозный стоматит – язвенные
очаги безболезненные, эрозивные, с
кератотическим ободком и
интенсивной гиперемией

16. Поражение суставов

Характерный симптом - у 95% пациентов артриты и артралгии
Чаще – симметричное поражение коленных,
голеностопных, лучезапястных, проксимальных
межфаланговых пальцев кистей
При остром течении – множественное поражение
суставов, выраженные периартикулярные реакции,
болевые контрактуры, быстрый эффект от НПВС и ГКС
Характерен мигрирующий характер с быстрым развитием
симптомов в течение суток
Наличие кратковременной «утренней скованности»
Неэрозивные изменения в суставах
Отсутствие стойких деформаций за исключением
симметричных веретенообразных деформаций
проксимальных межфаланговых суставово 2-4 пальцев
кистей без нарушения их функции
Возможен асептический некроз головки бедренной кости
(плечевой) вследствие васкулита, тромбоза сосудов

17. Поражение костно-мышечной системы

Оссалгии в костях конечностей,
ребрах, лопатках, грудине (за счет
активного васкулита)
Миалгии
Полимиозит - симметричный,
чаще проксимальных мышц
конечностей
Мышечная слабость

18. Поражение сердца

Перикардит – самое частое поражение сердца у детей с СКВ
Клинически – малосимптомно
Могут быть боли в области сердца, шум трения
перикарда
Редко – угроза тампонады сердца
Редко - спайки в перикардиальной полости
Миокардит
В большинстве случаев – скудные симптомы
Чаще – нарушения ритма и проводимости: синусовая
тахикардия, предсердная или желудочковая аритмия,
АВ-блокада
Иногда – развитие СН
Нередко при высокой активности – признаки
коронарита
Отмечены случаи инфаркта миокарда

19. Поражение сердца

Эндокардит
В большинстве случаев – малосимптомно
При ЭХО-КГ – вальвулит, гемодинамически не
значимый не создает условий для возникновения
органических шумов
Типично – морфологически атипичный бородавчатый
эндокардит Либмана-Сакса: образование мелких
бородавчатых вегетаций в участках мелких
изъязвлений эндокарда с возможным появлением
перфораций створок клапанов и разрывов хорд (13%)
Формирование пороков сердца не характерно
Коронарит
Клинически - бессимптомно
Диагностируют при ЭКГ
Редко – у подростков инфаркт миокарда

20. Поражение легких

Встречается часто.
В большинстве случаев – бессимптомное течение.
Полиморфизм клиники:
Сосудистый компонент - васкулит или склероз сосудов
легких
Интерстициальный компонент –
интерстициальная пневмония или пневмофиброзом
Пневмонит – кашель, одышка, ослабление дыхания,
сухие и влажные хрипы, Rn-логически –
инфильтративные тени, дисковидные ателектазы, т.е.
с/комплекс пневмонии

21. Поражение легких

ФВД рестрикция и нарушение диффузии
Характерно высокое стояние диафрагмы (диафрагматит,
плевродиафрагмальные спайки, тонуса мышц)
Плеврит – симметричный, чаще сухой, при высокой
активности – выраженная экссудация, боль в грудной
клетке, шум трения плевры, Rn: утолщение плевры
Легочная гипертензия – редко.

22. Поражение почек

Встречается часто – у 70% детей
Определяет в целом прогноз заболевания и
исход СКВ
Определяется генерализованным поражением
микроциркуляторного русла с развитием
деструктивных и продуктивных васкулитов
Неблагоприятный прогноз при
быстропрогрессирующем волчаночном нефрите
– наличии НС, злокачественной АГ, быстрым
развитием ПН

23. Поражение почек

Формы волчаночного нефрита:
- Нефрит выраженной формы с НС – диффузные отеки,
массивная протеинурия, гипопротеинемия, нерезкой
гиперхолестеринемией, выраженной гематурией, часто –
АГ и гиперазотемией
- Нефрит выраженной формы без НС – протеинурия 1,5-3 г/л,
значительная эритроцитурия, умеренная АГ и азотемия
- Нефрит латентной формы - протеинурия менее 1,3 г/л,
эритроциты – менее 20 в п/зр.
Также – интерстициальный нефрит, почечная
тромботическая ангиопатия, инфаркт почки

24. Поражение ЖКТ

Встречается нечасто – у 25-40% детей
Тошнота, рвота, дисфагия, боли в животе, диарея
Эндоскопически – эзофагит, эрозивный и язвенный
гастрит и дуоденит
Поражение мезентериальных сосудов – васкулит, тромбоз
геморрагии, инфаркты и некрозы стенки кишки,
перфорация и перитонит
Гепатомегалия
Желтуха (обусловлена гемолизом)
Поражение РЭС
При высокой активности - лимфаденопатия

25. Поражение нервной системы

Встречается часто – у 50-80% детей
Тяжелые поражения ЦНС – вторая по частоте после
нефрита причина летального исхода
Поражаются любые отделы нервной системы
Органическое поражение головного мозга обусловлено
тромботической васкулопатией, а также - поражением,
опосредованным антинейрональными антителами
Клинический полиморфизм
Рецидивирование
Нарушение когнитивных функций (память, внимание,
мышление)
Снижение интеллекта
Эмоционально-личностные расстройства (апатия,
депрессия, раздражительность)
При высокой активности – психозы, галлюцинации,
шизофреноподобные расстройства, маниакальный и
депрессивный синдромы

26. Поражение нервной системы

В активном периоде – интенсивные головные боли
Судорожный синдром в виде генерализованных
эпиприпадков
Хорея
Преходящие нарушения мозгового кровообращения
Редко – инсульты (тромбоз, тромбоэмболия сосудов при
наличии антифосфолипидных антител)
Внутримозговые кровоизлияния (АГ, тромбоцитопения)
Субарахноидальные кровоизлияния, субдуральная
гематома (цереброваскулит)
Полиневропатия
Поперечный миелит (ишемический некроз и
демиелинизация волокон спинного мозга)

27. Лабораторные исследования

Общий анализ крови
– Лейкопения
– Лимфопения
– Выраженная нейтропения – нетипична, только при
тяжелой инфекции и приеме ЛС
– Анемия – аутоиммунная гемолитическая с реакцией
Кумбса (+)
– Тромбоцитопения
– аутоиммунная гемолитическая анемия + тромбоцитопения
= с. Эванса (в дебюте заболевания)
– Повышение СОЭ – неспецифический показатель
– LE- клетки – лейкоциты, фагоцитировавшие ядерный
материал
Биохимический анализ крови
Изменения, характеризующие поражение внутренних
органов (нефрит и др.)
Повышение СРБ – не характерно, только при АФС или
присоединении инфекции

28. Лабораторные исследования

Иммунологическое исследование крови
Антинуклеарные АТ, или антинуклеарный фактор (АНФ) –
гетерогенная группа АТ, реагирующих с различными
компонентами ядра (у 95% больных)
АТ к нативной ДНК (двуспиральной) (у 60-90% больных,
особенно при волчаночном нефрите)
АТ к гистонам
АТ к РНК-содержащим молекулам: АТ к Sm-антигену
(наиболее специфично для СКВ)
АТ к фосфолипидам - кардиолипину, волчаночный
антикоагулянт, к β2-гликопротеину I
РФ (аутоантитела к IgМ)
Гипергаммаглобулинемия. Повышение IgG, IgM, ЦИК
Снижение комплемента СН50 и его отдельных
компонентов С3, С4

29. Инструментальные исследования

С целью дифференциального диагноза
КТ органов грудной клетки
ЭКГ
ЭХО-КГ
УЗИ
МРТ или КТ головного мозга
УЗДГ

30. Диагностические критерии СКВ (Американская ревматологическая ассоциация, пересмотр 1997 г.)

Критерии
Высыпания в скуловой
области
Дискоидные высыпания
Фотосенсибилизация
Язвы полости рта
Определение
Фиксированная эритема плоская или
приподнимающаяся на скуловых дугах с
тенденцией к распространению на
назолабиальные складки
Эритематозные приподнимающиеся бляшки с
кератотическим нарушением и фолликулярными
пробками; на старых очагах могут встречаться
атрофические рубчики
Кожные высыпания как результат необычной
реакции на инсоляцию по данным анамнеза или
наблюдения врача
Язвы во рту или носоглоточной области, обычно
безболезненные, наблюдаемые врачом

31. Диагностические критерии СКВ (Американская ревматологическая ассоциация, пересмотр 1997 г.)

Критерии
Артрит
Серозит
Определение
Неэрозивный артрит двух или более периферических
суставов, характеризующийся болезненностью, отёком и
выпотом
1) Плеврит (плевральная боль в анамнезе, шум трения
плевры при аускультации, плевральный выпот), и/или
2) Перикардит (шум трения перикарда, выслушиваемый
врачом, выпот в перикарде, ЭхоКГ_признаки)
Поражение
почек
Стойкая протеинурия более 0,5 г/сут, или:
цилиндрурия (эритроцитарные, гемоглобиновые,
зернистые или смешанные цилиндры)
Неврологические
нарушения
Судороги или психоз, не связанные с приёмом ЛС или
метаболическими нарушениями вследствие уремии,
кетоацидоза, электролитного дисбаланса

32. Диагностические критерии СКВ (Американская ревматологическая ассоциация, пересмотр 1997 г.)

Критерии
Гематологические
нарушения
Иммунные
нарушения
Определение
1) Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом
2) Лейкопения (менее 4*109/л) при двух или более
исследованиях
3) Лимфопения (менее 1,5*109/л) при двух и более
исследованиях
4) Тромбоцитопения (менее 100*109/л), не связанная с
приёмом ЛС
1) АТ к нативной ДНК в повышенных титрах
2) Наличие АТ к Sm-Аг
3) Наличие антифосфолипидных АТ:
– повышенный титр АТ к кардиолипину (IgM, IgG);
– выявление волчаночного антикоагулянта стандартными
методами;
- Ложноположительная серологическая реакция Вассермана
в течение 6 месяцев при подтвержденном отсутствии
сифилиса

33. Диагностические критерии СКВ (Американская ревматологическая ассоциация, пересмотр 1997 г.)

Критерии
Антинуклеарные
АТ
Определение
Повышение титра антинуклеарных АТ, выявленных
методом иммунофлюоресценции или сходным с
ним, не связанное с приёмом ЛС, способных вызвать
лекарственный волчаночноподобный синдром
При наличии у больного 4 или
более из 11 критериев
в любом сочетании диагноз СКВ
считают достоверным

34. Классификация СКВ (Насонова В.А., 1972-1986 г.г.)

Течение
Острое
Внезапное начало, быстрая генрализация и
полисиндромная клиника, включающая поражение
почек и/или ЦНС,
высокая иммунологическая активность,
неблагоприятный исход при отсутствии лечения
Подострое
Постепенное начало,
более поздняя генерализация,
волнообразность,
более благоприятный прогноз
Первичнохроническое
Моносиндромное начало, поздняя и клинически
малосимптомная генерализация,
относительно благоприятный прогноз
У детей – чаще острое и подострое течение

35. Классификация СКВ (Насонова В.А., 1972-1986 г.г.)

Низкая (I)
Активность
Общее состояние не нарушено.
Неяркие проявления кожного и суставного
синдромов. Лабораторные показатели
изменены мало. Признаки поражения
внутренних органов – только при
инструментальном комплексном
обследовании

36. Классификация СКВ (Насонова В.А., 1972-1986 г.г.)

Активность
Умеренная (II)
Субфебрильная лихорадка.
Признаки поражения внутренних
органов – умеренно.
Полиартралгии, полиартрит, дерматит,
умеренные проявления со стороны
серозных оболочек, нефрит без НС и
нарушения функции почек, миокардит.
СОЭ – 25-45 мм/час.
АНФ, АТ к ДНК, ЦИК, LЕ-клетки – в
умеренном количестве

37. Классификация СКВ (Насонова В.А., 1972-1986 г.г.)

Высокая (III)
Активность
Фебрильная лихорадка.
Выраженные изменения со стороны
внутренних органов: нефрит с НС,
эндокардит, выраженный миокардит,
экссудативный перикардит, плеврит;
тяжелое поражение ЦНС, кожи,
афтозный стоматит, острый полиартрит,
полимиозит. Выраженные изменения
лабораторных показателей: СОЭ более 45
мм/час.
АНФ, АТ к ДНК – в высоком титре,
снижение комплемента.

38. Волчаночный криз

Критическое развитие функциональной недостаточности
того или иного органа на фоне чрезмерно высокой
активности процесса
В зависимости от органа-мишени, или «кризового» органа,
определяющего возможность летального исхода клинические варианты волчаночного криза:
Моноорганные: почечный, церебральный,
гемолитический, кардиальный, абдоминальный,
лёгочный.
Полиорганные: почечно-абдоминальный, почечнокардиальный, цереброкардиальный.

39. Дифференциальная диагностика

Лекарственная волчанка (лихорадка, артрит, серозит) – при
использовании изониазида, пенициллинов, сульфаниламидов,
противосудорожных средств и др.
Суставно-висцеральная форма ЮРА
Геморрагический васкулит (кожный, суставной, абдоминальный,
почечный синдромы)
Ювенильный дерматомиозит
Первичный АФС
ИТП (тромбоцитопения, геморрагический синдром)
Паразитарные заболевания («ревматические маски»)
Онкологические заболевания (волчаночноподобный
паранеопластический синдром – полиартрит, полисерозит и др.)
Инфекционный эндокардит
ВИЧ-инфекция, СПИД (лейкопения, лимфопения, анемия)
Инфекционные заболевания с полисиндромной клинической
картиной (гепатит, б-нь Лайма, tbc, иерсиниоз, сифилис и др.)

40. Лечение СКВ

Цели лечения
Подавление активности патологического процесса
Индукция и поддержание клинико-лабораторной
ремиссии
Профилактика рецидивов
Основа терапии – патогенетическая
Снижение активности синтеза аутоантител
Подавление иммунного воспаления
Коррекция гемостаза

41. Иммуносупрессивная терапия

Глюкокортикоиды - преднизолон, метилпреднизолон
- препараты первого ряда
- иммуносупрессивное, противовоспалительное,
антидеструктивное действие
Цитостатики
Аминохинолиновые препараты
Внутривенные иммуноглобулины

42. Глюкокортикоиды

Активность
Низкая (I)
Глюкокортикоиды
перорально 0,3-0,5 мг/кг/сутки
Умеренная (II)
перорально 0,7-1,0 мг/кг/сутки
Высокая (III) и
волчаночный криз
перорально 1,0-1,5 мг/кг/сутки
Лечение максимальными дозами 4-8 недель, затем снижение
каждые 7-10-14 дней на 5-10%. Первые 2-3 года – поддерживающая
доза – 12,5-15 мг/сутки
Высокая (III) и
Пульс-терапия: метипред 15-30
волчаночный криз
мг/кг/сутки внутривенно капельно, но не
более 1000 мг, в течение 3-х
последовательных дней. При
необходимости – повторные 3-4 дневные
курсы

43. Цитостатические препараты

Показания к назначению
Высокая активность волчаночного нефрита
Тяжелое поражение ЦНС
Высокая активность СКВ при отсутствии эффекта от ГК
Необходимость усиления терапии при невозможности
повышения дозы ГК в связи с выраженностью их побочных
эффектов
ГК-зависимость
Нестойкость ремиссии, частые рецидивы

44. Цитостатические препараты

Циклофосфамид – препарат выбора для
волчаночного нефрита. Пути назначения:
пероральный, пульс-терапия, в сочетании с
плазмаферезом и ГК – «синхронная терапия» (при
волчаночном почечном кризе,
быстропрогрессирующем нефрите,
катастрофическом АФС)
Азатиоприн – при люпус-нефрите в качестве
базисного препарата
Микофенолата мофетил
Метотрексат – редко, при формах с кожным и
суставным синдромами в сочетании с ГК
Циклоспорин

45. Аминохинолиновые препараты

Хлорохин, гидроксихлорохин –
противовспалительный,
иммуномодулирующий, гиполипидемический,
антиагрегантный эффекты
• При низкой активности в дополнение к ГК
• Гидроксихлорохин менее токсичный
• Назначаются длительно, поддерживают
ремиссию, предупреждают рецидивы

46. Иммуноглобулин для внутривенного введения

Показания к назначению ВВИГ
Высокая и кризовая активность заболевания
Тромбоцитопения, панцитопения
Поражение ЦНС
Лечение и профилактика инфекционных осложнений
Курсовая доза 0,8-2,0 г/кг в течение 2-3
последовательных дней или через день
!!! Абсолютное противопоказание:
селективный дефицит IgА

47. Коррекция гемостаза

С целью профилактики тромбозов
• Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты
• Дипиридамол
• При эпизодах тромбоза – гепарин (антикоагулянт
прямого действия) с переводом на варфарин
(непрямого действия) под контролем АПТВ и
показателя МНО (коридор 2-3)

48. Диспансерное наблюдение

Вне стационара – 1 раз в
месяц ОАК, ОАМ, б/х крови
Плановая госпитализация –
1 раз в 6 месяцев
Плановое снижение дозы ГК
– по индивидуальной схеме
с целью предупреждения
«синдрома отмены»

49. Прогноз

Зависит от активности процесса, тяжести поражения
внутренних органов, прежде всего – нефрита
Выживаемость детей с волчаночным нефритом составляет
88,6%
Неблагоприятные прогностические факторы:
- раннее развитие НС, особенно при наличии АГ и почечной
недостаточности
- развитие АФС
- тяжелое поражение ЦНС
- присоединение инфекций на фоне иммуносупрессивной
терапии
- низкая приверженность лечению со стороны больного и
его семьи