Метаболизм холестерола (2 курс)

1.

МЕТАБОЛИЗМ ХОЛЕСТЕРОЛА
2 КУРС , БАКАЛАВРИАТ
КАФЕДРА БИОХИМИИ
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
Подготовила: Пинковская Екатерина
Викторовна
2022

2.

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Холестерол – стероид, характерный только для животных организмов. Основное
место его образования в организме человека – печень, где синтезируется 50%
холестерола, в тонком кишечнике его образуется 15-20%, остальное количество
синтезируется в коже, коре надпочечников и половых железах.
Холестерин нерастворим в воде, растворим в жирах и органических
растворителях. Холестерин легко синтезируется в организме из жиров,
глюкозы, аминокислот. За сутки образуется до 2,5 г холестерина, с пищей
поступает около 0,5 г.
2

3.

3

4.

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Холестерин обеспечивает устойчивость клеточных мембран
в широком интервале температур.
Он необходим для выработки витамина D, выработки
надпочечниками различных стероидных гормонов (включая
кортизол, альдостерон, половые гормоны: эстрогены,
прогестерон, тестостерон), жёлчных кислот.
4

5.

5

6.

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Избыток холестерина (гиперхолестеринемия)
приводит к атеросклерозу сосудов, при
котором, например, может произойти
холестериновая эмболия.
6

7.

7

8.

БИОСИНТЕЗ
8

9.

БИОСИНТЕЗ
Происходит в цитозоле клеток. Это один из
самых длинных метаболических путей в
организме человека.
9

10.

БИОСИНТЕЗ
Цепь биосинтеза холестерина, включающая в себя несколько
ступеней:
1. Превращение трёх молекул активного ацетата в пятиуглеродный мевалонат.
2. Превращение мевалоната в активный изопреноид —
изопентенилпирофосфат.
3. Образование тридцатиуглеродного изопреноида сквалена из шести молекул
изопентенилдифосфата.
4. Циклизация сквалена в ланостерин.
5. Последующее превращение ланостерина в холестерин.
10

11.

СИНТЕЗ МЕВАЛОНАТА
Синтез мевалоната протекает в три этапа.
1. Образование ацетоацетил-КоА из двух молекул ацетил-КоА с помощью тиолазного
фермента ацетоацетилтрансферазы. Реакция обратима. Происходит в цитозоле.
2. Образование β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА из ацетоацетил-коА с третьей
молекулой ацетил-КоА с помощью гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоАсинтазы). Реакция также обратима. Происходит в цитозоле.
3. Образование мевалоната восстановлением ГМГ и отщеплением HS-KoA с помощью
НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза).
Происходит в гЭПР. Это первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза
холестерина, а также она лимитирует скорость биосинтеза холестерина. Отмечены
суточные колебания синтеза этого фермента. Активность его увеличивается при
введении инсулина и тиреоидных гормонов, снижается при голодании, введении
глюкагона, глюкокортикоидов.
11

12.

СХЕМА ЭТАПА
12

13.

СИНТЕЗ ИЗОПЕНТЕНИЛПИРОФОСФАТА
1, 2. Вначале мевалоновая кислота дважды фосфорилируется с
помощью АТФ: до 5-фосфомевалоната, а затем до 5пирофосфомевалоната.
3. 5-пирофосфомевалонат фосфорилируется по 3 атому углерода,
образуя нестабильный промежуточный продукт — 3-фосфо-5пирофосфомевалонат.
4. Последний декарбоксилируется и дефосфорилируется, образуется
изопентенилпирофосфат.
13

14.

СХЕМА ЭТАПА
14

15.

СИНТЕЗ ИЗОПЕНТЕНИЛДИФОСФАТА
1. Изопентенилпирофосфат изомеризуется в диметилаллилпирофосфат.
2. Конденсация изопентенилпирофосфата (С5) с диметилаллилпирофосфатом (С5) и
образование геранилпирофосфата (С10). При этом высвобождается молекула
пирофосфата.
3. Конденсация изопентенилпирофосфата (С5) с геранилпирофосфатом (С10).
Образуется фарнезилпирофосфат (С15) и высвобождается ещё одна молекула
пирофосфата.
4. Конденсация двух молекул фарнезилпирофосфата (С15) «голова-к-голове» и
образование сквалена (С30). Реакция проходит с затратой НАДФН, и высвобождаются
две молекулы пирофосфата. Молекулы фарнезилпирофосфата конденсируются концами,
несущими пирофосфатные группы. Сначала отщепляется одна пирофосфатная группа и
образуется промежуточный прескваленпирофосфат. Он, в свою очередь,
восстанавливается с помощью НАДФН. Второй пирофосфат уходит. Образуется
сквален.
5. Начиная со сквалена, продукты пути биосинтеза холестерина нерастворимы в водной
среде и участвуют в дальнейших реакциях, будучи связанными со стеринпереносящими
белками (СПБ).
15

16.

СХЕМА ЭТАПА
16

17.

СИНТЕЗ ЛАНОСТЕРИНА
1. Под действием скваленэпоксидазы образуется эпоксид сквалена
2. Затем эпоксид сквалена циклизуется в ланостерин. При этом метильная группа у
С14 переносится на С13, а метильная группа у С8 — на С14.
17

18.

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА
Ланостерин превращается в мембранах гладкого эндоплазматического
ретикулума в холестерин.
1.Метильная группа при С14 окисляется, и образуется 14-десметилланостерин.
2. Затем удаляются ещё два метила при С4, и образуется зимостерол.
3. Далее двойная связь C8=С9 перемещается в положение С8=С7 и образуется
Δ7,24-холестадиенол.
4. Двойная связь далее перемещается в положение С5=С6,образуется
десмостерол.
5. После чего в боковой цепи восстанавливается двойная связь, и образуется
холестерин.
(Восстановление двойной связи в боковой цепи может, однако, происходить и на
предшествующих стадиях биосинтеза холестерола.)
18

19.

СХЕМА ЭТАПА
19

20.

ДРУГИЕ ПУТИ СИНТЕЗА
У некоторых организмов при синтезе стероидов могут
встречаться другие варианты реакций (например,
немевалонатный путь образования пятиуглеродных молекул).
20

21.

РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА
1. Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы.
Инсулин стимулирует дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы,
переводя её тем самым в активное состояние. Следовательно, в
абсорбтивный период синтез ХС увеличивается. В этот период
увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза – ацетилКоА. Глюкагон оказывает противоположное действие: через
протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы,
переводя её в неактивное состояние. В результате синтез ХС в
постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.
21

22.

РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА
2. Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы. ХС (конечный продукт
метаболического пути) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоАредуктазы, подавляя таким образом собственный синтез, аналогичный эффект
вызывают и жёлчные кислоты.
22

23.

ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРОЛА
Транспорт холестерола кровью осуществляется в составе ЛП. ЛП
обеспечивают поступление в ткани экзогенного ХС, определяют его
потоки между органами и выведение из организма. Если количество ХС,
поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов
ЛПНП подавляется, что уменьшает поток ХС из крови. При снижении
концентрации свободного ХС в клетке, наоборот, синтез рецепторов
активируется. В регуляции синтеза рецепторов ЛПНП участвуют
гормоны: инсулин, трийодтиронин и половые гормоны увеличивают
образование рецепторов, а глюкокортикоиды – уменьшают.
В так называемом «обратном транспорте холестерола», т.е. пути,
обеспечивающем возвращение ХС в печень, основную роль играют
ЛПВП.
23

24.

СИНТЕЗ ЖЁЛЧНЫХ КИСЛОТ
В печени из ХС синтезируется 500-700 мг жёлчных кислот в сутки. Их
образование включает реакции введения гидроксильных групп при участии
гидроксилаз и реакции частичного окисления боковой цепи ХС
24

25.

ПРЕЗЕНТАЦИЯ
•Биологическая химия», Берёзов Т. Т., Коровкин Б. Ф.]
•Кольман Я., Рём К.-Г., «Наглядная биохимия», пер. с нем., М., «Мир», 2009.
•Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В., «Биохимия человека». М., «Мир»,
1993.
•https://studfile.net/preview/7225225/page:75/
25

26.

Спасибо
за внимание!
Санкт-Петербургский
государственный университет
spbu.ru