Роль СО в нормальной регуляции физиологических функций

1.

2.

Образование СО
1. Метаболизм гема
2. Перекисное окисление
липидов
3. Метаболизм
ксенобиотиков
86%
14%

3.

Типы гем оксигеназ (НО):
1. НО-1 (индуцируемая) – защита клетки
от оксидативного стресса
• антиоксидантное действие
• противовоспалительное действие
• подавление апоптоза
2. НО-2 (конститутивная) – работает
постоянно.
Обнаружена в ЦНС и эндотелии сосудов.
3. НО-3 – активность сильно меньше,
чем у НО-2

4.

Образование СО из гема
N
N
FeII
N
NADPH P450
редуктаза
N
гем
гем оксигеназа
ОО
ОО
NН НN
Fe(II)
N
CO
НN
биливердин
редуктаза
Биливердин
IXa
NН НN
NН
НN
Билирубин
IXa

5.

Механизмы действия СО
СО
Цитохром Р450
(-)
(+)
Растворимая
гуанилат
циклаза (sGC)
GTР
(+)
оксидаза
?
(+)
НАДФ·Н оксидаза
iNOS
цитохром С
оксидаза
cGMP
K(Ca)
каналы
p38 MAPK

6.

Физиологические функции СО,
обеспеченные активацией sGC:
1. Нейротрансмиссия
2. Расширение сосудов
3. Расслабление гладкой
мускулатуры внутренних органов
4. Подавление агрегации
тромбоцитов
5. Анти-пролиферативный эффект

7.

сGMP-независимые механизмы
расслабления гладких мышц сосуда
1. Активация K(Ca) каналов (приводящая к
гиперполяризации)
2. Цитохром Р450-зависимый механизм
3. Эндотелин-зависимый механизм
?
проводимости К(Са) каналов стимулируется:
концентрации Са внутри клетки
мембранной деполяризаций

8.

Строение К(Ca) каналов
СО NO
• Взаимодействует
с гистидиновым
остатком
• взаимодействует с
сульфгидрильной
группой
α
β

9.

СО
α β
NO
СО
NO
α β
Физиологическое объяснение:
1. СО – тоническое влияние, т.к.:
• СО – долгоживущая молекула
• слабый сосудорасширяющий эффект
2. NO – фазическое влияние, т.к.:
• NO – короткоживущая молекула
• сильный сосудорасширяющий эффект

10.

Влияние на пролиферацию
1, 2
СО
1. эндотелин 1
2. Выделяемого
тромбоцитом
ростового фактора β
СО подавляет рост кровеносных
сосудов

11.

Регуляция кровяного давления
1. Ингибиторы НО (ZnDBPG) кровеносного
давление у крыс с гипертензией.
2. Лечение крыс с гипертензией индукторами НО-1
(SnCl2, гемин) показало
кровеносного давления
• активности НО в почках
3. СО выделяемый в структурах ЦНС (NTS),
обеспечивает механизм давления, связанный с
подавлением активности барорецепторов.

12.

Противовоспалительное действие
LPS
CO
CO
Провоспалительный
цитокин
TNFα
1. Ингибируется выделение:
Интерлейкина 1β
MIP-1β
2. Активируется выделение:
Интерлейкина 10

13.

Функции СО:
Резюме:
1. Сосудорасширяющая функция
ССС
НС
2. Подавление агрегации тромбоцитов
3. Подавление пролиферации
4. Регуляция кровяного давления
5. Нейротрансмиссия
6. Противовоспалительное действие
7. Подавление апоптоза
8. Расслабление гладкой
мускулатуры внутренних органов
9. Участвует в почечной перфузии