Ведение беременности при отдельных видах тромбофилий

1. Ведение беременности при отдельных видах тромбофилий

Доцент кафедры
акушерства и гинекологии №1
Т.И. Перминова

2.

Наследственные
геморрагические
диатезы — группа врождённых заболеваний,
проявляющихся
количественной
либо
качественной
патологией
сосудистотромбоцитарного
или
коагуляционного
звеньев гемостаза, результатом которой
бывает повышенная кровоточивость.
Термином «врождённая тромбофилия»
обозначают
предрасположенность
к
тромбозу вследствие генетических дефектов
как
противосвертывающей
(антикоагулянтной и фибринолитической),
так свертывающей системы крови.

3.

КОД ПО МКБ-10 O99.1
Другие болезни крови и
кроветворных органов и
отдельные нарушения с
вовлечением
иммунного
механизма,
осложняющие
беременность, деторождение
и послеродовой период.

4.

Лейденовская
мутация
(наиболее
распространенный вариант тромбофилии)
—
резистентность
фактора
V
к
активированному протеину C (10-15%).
Мутация
гена
протромбина
обнаруживают примерно у 2–5% здорового
населения.
Дисфибриногенемия — генетические
нарушения
строения
молекулы
фибриногена, наследуемые в основном
аутосомно-доминантно.

5.

Генетические дефекты факторов
антикоагулянтной и
фибринолитической систем
гетерозиготное носительство дефекта
протеинов C и S
наследственный дефицит
антитромбина
наследственные дефекты
фибринолиза

6. Врожденная тромбофилия

Мутация фактора V (лейденовская мутация).
Мутация G20210А в гене протромбина.
Полиморфизм 455G/A в гене фибриногена.
Наследственный дефицит протеина C.
Наследственный дефицит протеина S.
Наследственный дефицит антитромбина III.
Полиморфизм C677T в гене N(5,10)метилентетрагидрофолат редуктазы.
Мутация гена цистатион(он) β-синтетазы.
Полиморфизм PlА1/А2 в гене GpIIIa.
Наследственный дефицит tPA.
Полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1.

7.

Лейденовская мутация
МУТАЦИЯ F5
аминокислотная
замена в молекуле
фактора V
замедленная деградация
фактора Vа
стабилизации протромбиназного комплекса
(фактор Xa — фактор
Va — фосфолипиды — ионы кальция)
Увеличение скорости
образования тромбина

8.

Мутация протромбина G20210A – при ней
почти в 90% случаев выявляют повышенный
уровень протромбина (более 115%). Риск
развития тромбоэмболии при наличии этой
мутации возрастает в 3 раза.
Синдром
«липких
тромбоцитов»
(полиморфизм
гена
А1/А2
рецептора
тромбоцитов
к
гликопротеину
IIb/IIIa).
Заболевание
связано
с
повышенной
чувствительностью рецепторов тромбоцитов к
индукторам агрегации. В развитии осложнений
имеет значение стресс, сопровождающийся
выбросом
адреналина
и
активацией
тромбоцитов.

9.

гомозиготный
дефицит цистатион(он)
β-синтетазы
гомозиготный
дефицит N(5,10)
-метилентетрагидрофолат
редуктазы
нарушение трансформации
гомоцистеина в цистатион
нарушение трансформации
гомоцистеина в метионин
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ

10.

дефицит
протеина C
нарушение кливажа
фактора Va и фактора VІІІа
гомозиготные
носители
неонатальная
фулминантная
пурпура
активация протромбиназы
повышенное
тромбообразование
гетерозиготные
носители

11.

наследственный
дефицит
антитромбина
снижении
биологической
активности
антитромбина
до 50–70%
увеличение частоты
развития тромбозов:
во время беременности – 18%
в послеродовом периоде – 33%
снижение скорости
и степени инактивации
тромбина
и других факторов
свертывания крови

12.

ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ
бесплодие
неоднократные
неудачи ВРТ
Невынашивание в ранних и поздних сроках беременности
Пороки развития плода
Преэклампсия
Плацентарная дисфункция
Задержка роста плода
Антенатальная и интранатальная гибель плода
Отслойка нормально расположенной плаценты
Дисстрес плода

13. ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ:
1. Семейный: инфаркт, инсульт, венозный
тромбоз,
ТЕЛА,
аутоиммунный
тиреоидит,
сахарный
диабет,
ревматическая
болезнь,
системные
заболевания соединительной ткани у
кровных родственников.
2. связь
выраженности
клинической
картины с травмами, операциями,
менархе,
приёмом
оральных
контрацептивов и беременностью.

14. ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гиперфибриногенемия.
Укорочение коагуляционных тестов, активированное
время рекальцификации, АЧТВ.
Тромбоцитопения, увеличение индуцированной
агрегации тромбоцитов (с АДФ, адреналином).
Повышение содержания β-тромбоглобулина, фактора
IV тромбоцитов в крови.
Уменьшение уровня антитромбина и протеина C в
крови.
Снижение концентрации плазминогена, тканевого
активатора плазминогена, увеличение содержания
ингибитора
тканевого активатора плазминогена I типа в крови.
Увеличение содержания маркёров дисфункции
эндотелия (фактора фон Виллебранда, фибронектина и
др.) в крови.
Микроангиопатическая гемолитическая анемия.

15. Нормальные показатели системы гемостаза и уровня гомоцистеина при беременности

Триместры
беременности
Агрегация тромбоцитов
Д-димер
(нг-/мл)
Гомоцистеин
мкмоль/мл
(небеременные)
Степень
агрегации
Скорость
агрегации
І триместр
75,31±5,67
74,45 ±3,84
252 ±43,26
< 5,6
ІІ триместр
78,29 ±2,73
80,40 ±4,35
313,20 ±79,11
< 4,3
ІІІ триместр
86,02 ±3,12
83,68 ±5,50
424,71 ±51,59
< 3,3
< 11,6
Для диагностики тромбофилии определяют ее прямые
маркеры: комплекс тромбин-антитромбин, плазминантиплазмин, Д-димер, продукты деградации фибрина.

16.

Фибринолиз-тест
XII а калликреин-зависимый фибринолиз
4-10 мин.
Спонтанный эуглобулиновый фибринолиз
180-240 мин.
Индуцированный стрептокиназой
эуглобулиновый фибринолиз
75-85 сек.
Плазминоген
75-140%
Антитромбин ІІІ (АТ ІІІ)
75-140%
CF (фактор VIII)
50-150%
ИРП (индекс резерва плазминогена)
90-110%
Парус-тест (скрининг нарушений в системе
протеинов С и S)
Больше 0,7
Фактор V-РС-тест (фактор Vа к активированному
протеину С)
Больше 0,8

17.

АФС- СКРИНИНГ
Антитела к фосфолипидам Ig G
(Anti-Phospholipid Screen IgG)
AT к кардиолипину,
фосфатидилсерину,
фосфатидилинозитолу,
фосфатидиловой
кислоте, к Ь-2-гликопротеину1
Антитела к фосфолипидам Ig M
(Anti-Phospholipid Screen IgG)
AT к кардиолипину,
фосфатидилсерину,
фосфатидилинозитолу,
фосфатидиловой кислоте, к Ь-2гликопротеинуї
ДО 10
(GPL Eд/мл)
ДО 10
(MPL Eд/мл)
Волчаночный антикоагулянт (АФС) цельная
Каолиновое время
78,1± 1,0сек.
Тромбопластиновоевремя
35-45 сек.
Лебетоксовое время
35-45 сек.

18. Агреограмма (норма)

19. Агреограмма (гиперагрегация)

20. Агреограмма (гипоагрегация)

21. Гемовизкозиограмма (норма)

22. Гемовизкозиограмма (гиперкоагуляция)

23. Гемовизкозиограмма (гиперкоагуляция)

24. Клинические критерии АФС

1.Сосудистые тромбозы
2.Патология беременности:
одна или более необъяснимая гибель
морфологически нормального плода в
сроке ≥ 10 недель.
одни или больше преждевременные
роды морфологически нормальным
плодом в сроке < 34 недели, вследствие
эклампсии,
преэклампсии
или
плацентарной дисфункции.

25. Лабораторные критерии АФС

Волчаночный антикоагулянт
Антикардиолипиновые антитела
класса IgG или IgM
Антитела к b2- гликопротеину
1класса IgG или IgM
Один или больше вид антител,
определенных дважды с интервалом
6-12 недель.

26.

Снижение глубины инвазии трофобласта
Ранняя преэмбриональная потеря
(часто у пациенток с диагнозом бесплодие) маскируются нерегулярным МЦ
Повышение
свертывающего
потенциала
крови
активация системного
воспалительного ответа
Аномальное развитие плаценты
(дефекты плацентации)
неадекватный маточноплацентарный кровоток
Гестозы
ПОНРП
Антенатальная
гибель плода
Плацентарная
дисфункция

27.

Первичное или вторичное снижение
синтеза прогестерона приводит к активации иммунных
механизмов отторжения плода
АФА
АФА
СНИЖЕНИЕ СИНТЕЗА ПРОГЕСТЕРОНА
YYY
YYY
Недостаточный синтез PIBF
Цитотоксичные АТ
Th1>Th2
Активация системы коагуляции
Тромбоз сосудов плаценты
NK
ЛАК
Прямой цитотоксический
эффект на клетки эмбриона
и трофобласта
Нарушення кровообращения плода
иммунные механизмы отторжения плода

28. Лечение АФС у беременных

У женщин с привычным невынашиванием
беременности и антифосфолипидным синдромом
комбинированная терапия (аспирин и гепарин)
достоверно снижает частоту самопроизвольного
аборта на 54%.
Фраксипарин – 0,3-0,6 подкожно ежедневно
Клексан – 0,2-0,4 подкожно ежедневно
Цибор – 2500-3000 подкожно ежедневно
Контроль эффективности применяемой терапии
Маркеры АФС в динамике (каждые 4-6 нед.)
Активность Д-димера (каждые 4-6 нед.)
Применение кортикостероидов у женщин с
привычным
невынашиванием
и
АФС
не
увеличивает частоту живорожденных и может
сопровождаться
увеличением
материнской
и
неонатальной заболеваемости.

29. Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия
в
настоящее
время
рассматривается как одна из
причин
АФС
ввиду
идентичности патогенетических
механизмов
развития
осложнений.

30.

Прегравидарная подготовка у пациенток с
высоким и умеренным риском НБ
При дисгормональных нарушениях проводится гормональная
коррекция в зависимости от причины бесплодия или
невынашивания и результатов гормональных обследований
(применение гестагенов).
При повышении агрегации тромбоцитов и / или повышении
содержания в крови фактора Виллебранда необходимо назначать
курантил в дозе 25 мг 3 раза в сутки с 5 по 25 день
менструального цикла.
При нарушении агрегационной функции тромбоцитов –
антиагрегатная терапия курантилом в дозе 25-75 мг 3 раза в день
курсами по 21 день продолжается и в І триместре беременности.
При гиперкоакуляции и / или активации внутрисосудистого
свертывания крови (повышение активности Д-димера, РФМК) –
антикоагулянтная терапия (цибор по 5-10 дней и более в дозе от
2500 до 3500)

31.

Прегравидарная подготовка у
пациенток с высоким и умеренным риском НБ
При АФС – курсы плазмофереза и иммуноглобулинов
(инроглобин)
При гипергомоцистеинемии кроме антиглобулянтной
терапии необходимо применение фолиевой кислоты и
витаминов группы В.
Антиоксиданты – хофитол и цинарин.
Контроль параметров свертывании крови у
пациенток с тромбофилиями необходимо проводить
каждые 2-3 недели в зависимости от тяжести
нарушения свертывания крови.
При наступлении беременности – максимально
раннее исследование параметров гемостаза и, по
показаниям, коррекция в течение І триместра
беременности.

32.

Характеристика рекомендуемых препаратов
Фолиевая кислота – способствует снижению
уровня гомоцистеина в крови.
Нейровитан – способствует снижению
уровня гомоцистеина в крови
Аспирин – активирует синтез эндотелием
простациклина, индуцирует выработку
интерлейкина 3 и активного фактора роста
трофобласта
Сулодексид - антиагрегантная,
антикоагулянтная, фибринолитическая,
антитромботическая и
эндотелийпротекторная активность

33. Сулодексид

Сулодексид:
глюкороно-2-амино-2дезоксиглюкоглюкан сульфат.
Содержит 80% гепариноида (быстро движущаяся
фракция и 20% дерматан-сульфата). Угнетает
агрегацию тромбоцитов, активированный фактор Х,
понижает содержание фибриногена в плазме крови,
повышает
уровень
активатора
тканевого
плазминогена и снижает содержания в крови
ингибитора тканевого плазминогена.
Сулодексид подавляет полиферацию гладких
мышц
сосудистой
стенки,
способствует
восстановлению структуры и функции клеток
эндотелия сосудов, нормализует реологические
свойства крови.

34. Пример формулировки диагноза

Роды I, срочные.
Гестоз лёгкой степени.
ПОНРП.
Острый дистресс плода.
Врождённая тромбофилия (по трём
факторам).

35. Общие принципы лечения беременных с тромбофилиями

1. НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
компрессионный трикотаж
лечебная физкультура
2. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
венотоники
ангиопротекторы
НМГ
антиагреганты

36. І триместр

Фолиевая кислота
Антиоксиданты
Антиагреганты
Антикоагулянты
Гепатопротекторы
Гепариноиды

37. ІІ триместр

(β-адреномиметики)
Фолиевая кислота
Антиоксиданты
Антиагреганты
Антикоагулянты
Гепатопротекторы
Гепариноиды

38. ІІІ триместр

Фолиевая кислота
Антикоагулянты
Антиагреганты
Антиоксиданты
Гепатопротекторы
Эндотелиомодулирующие препараты
(сульфат магния, нитраты для
вазодилатации)

39. Ведение родов и послеродового периода

Компрессионный трикотаж
Лечебная физкультура
Антикоагулянты (НМГ: эноксипарин-0,2-0,4
мл/сут., бимипарин-2500-3500 ед/сут. подкожно
в течении 10-14 суток)
Антиагреганты (курантил-25мл. 3 раза в сут., в
течении 14-21 дня)
Фолиевая кислота, витамины группы В –
1месяц
Кардиомагнил-0,075 вечером 1 месяц

40. СРОК И МЕТОД РОДОРАЗРЕШЕНИЯ

1. предпочтительно родоразрешение через
естественные родовые пути в срок родов
2. показания к оперативному
родоразрешению:
флоттирующие тромбы глубоких вен таза
и нижних конечностей
выраженное варикозное расширение вен
влагалища и промежности,
острый тромбоз геморроидальных вен,
артериальные тромбозы,
нарушения мозгового кровообращения и
ТЭЛА при беременности.

41. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

исчезновение
прямых
маркёров
внутрисосудистого свертывания крови (D-димер),
нормализация
содержания
основных
естественных
антикоагулянтов
(антитромбин,
протеин C),
нормализация показателей дисфункции эндотелия
(фактор фон Виллебранда),
нормализация
параметров
агрегационной
активности тромбоцитов,
отсутствие осложнений в течении беременности,
родов и в послеродовом периоде, а также
удовлетворительное
состояние
плода
и
новорождённого.

42. Спасибо за внимание!