Лекарственные поражения печени в 3D. Взгляд патолога и клинициста

1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ В 3D : ВЗГЛЯД ПАТОЛОГА И КЛИНИЦИСТА

Хомерики Сергей Германович
Хомерики Наталья Михайловна
доктор медицинских наук, профессор
Зав.лабораторией патоморфологии
Центральный НИИ гастроэнтерологии
Москва
кандидат медицинских наук,
врач-гастроэнтеролог высшей категории
Больница Пущинского научного центра РАН
Пущино

2.

Лекарственные поражения печени (ЛПП) изменения печеночной ткани, вызванные
приемом медикаментов или их неправильной
дозировкой

3.

Частота развития ЛПП
Мировая статистика:
1:10 000 - 1:100 000
•10% больных с острым гепатитом
•40% больных с острым гепатитом
старше 50 лет
•Частота фатальных исходов – 12%
Южно-испанский регистр:
База данных включает 461 случай гепатотоксичности,
связанной с применением 505 лекарственных средств.
Ежегодная частота ЛПП составила 34.2±10.7 случаев на 1 млн.
Gastroenterology 2005, Aug, R. Andrade et al.

4.

Частота развития ЛПП
По данным Центрального НИИ гастроэнтерологии
(2 гепатологических отделения - 120 коек)
более 300 пункционных биопсий печени в год:
•1-2% больных с хроническим гепатитом

5.

Патогенез медикаментозных поражений печени
Лекарственный
препарат
Фаза 1: Окисление
Цитохром
Р 450
Фаза 2: Биотрансформация
Экскреция
Прямое
токсическое
поражение
клеток
Полиморфизм генов,
алкоголь, другие
лекарства
Метаболиты
Стабильные
метаболиты
Повреждение клеток
печени по механизму
гиперчувствительности
Активные
метаболиты
Повреждение
ДНК

6.

Лекарственные препараты
Препараты с
преимущественно
прямым
гепатотоксическим
действием
Препараты с
преимущественно
непрямым
гепатотоксическим
действием
предсказуемость ЛПП;
зависимость от дозы и
времени приема;
воспроизводимость
токсического эффекта в
эксперименте на
животных
непредсказуемость развития
ЛПП, отсутствие зависимости
от дозы, наличие, как правило,
латентного периода (от 5 до 90
дней) после приема препарата;
ЛПП не воспроизводится
эксперименте

7.

Лекарственные препараты
Препараты с
преимущественно
прямым
гепатотоксическим
действием
Метотрексат
Амиодарон
Циклофосфамид
Циклоспорин
Тетрациклин
Салицилаты
Препараты с
преимущественно
непрямым
гепатотоксическим
действием
изониазид
сульфаниламиды
флуконазол, кетоканазол
фторотан,
вальпроат натрия
зидовудин

8. Факторы риска

Внешние :
Внутренние:
•Прием алкоголя
•Одновременный прием
нескольких препаратов
•Реакции на препарат в
анамнезе
•Доза и длительность
приема
•Способ введения
•Фармакокинетика
•Иммуногенность
•Женский пол
•Возраст >40 лет
•Беременность
•Ожирение, кахексия
•Хронические
заболевания печени
•Фоновые заболевания
(почки, сердце)
•Генетический
полиморфизм

9.

Клетки-мишени при ЛПП
Холангиоциты
Дистрофия,
некроз,
пролиферация
Гепатоциты
Некроз
Повреждение
мембран
Дуктулопения
Эндотелиальные
клетки
Звездчатые
клетки
Веноокклюзионная
болезнь,
синдром
Бадда-Киари
Повреждение
митохондрий
Фиброз
Холестаз
Острый и
хронический
гепатит
Стеатоз
Стеатогепатит

10.

Клинико-морфологические формы
лекарственных поражений печени
•острый или хронический холангит
•склерозирующий холангит
холангиоцит
гепатоцит
•острый гепатит
90%
•канальцевый холестаз
•холестатический гепатит
•хронический гепатит
•стеатоз печени
•стеатогепатит
•гранулематозный гепатит
•цирроз
•аденома
•перисинусоидальный
фиброз
•диффузный
перигепатоцеллюлярный
фиброз
звёздчатая клетка
эндотелиоцит
•вено-окклюзионная болезнь
•дилатация синусоидов
•пелиоз
•фокальная нодулярная
гиперплазия
•синдром Бадда-Киари

11. Клиническая картина при ЛПП

чрезвычайно разнообразна и не специфична ,по
типу всех заболеваний печени.
Тяжесть течения варьирует от бессимптомного до тяжелого с развитием
печеночной недостаточности.
Характер течения: острое или хроническое.
Острота и тяжесть течения зависят не только от длительности приема
препарата, но и от характера его повреждающего воздействия.
Симптомы общие: слабость, снижение аппетита, диспептические
расстройства, повышение температуры и др.
Симптомы, характерные для заболеваний печени: желтуха, кожный
зуд, "печеночные знаки", кровоточивость и др.

12.

Классификация ЛПП по характеру течения
Острое поражение
печени
Хроническое поражение
печени
Хроническая
лекарственная болезнь
печени
Изменения присутствуют
< 3 месяцев
Изменения присутствуют
> 3 месяцев
Диагноз устанавливается
только после
биопсии печени

13.

Цитолитический тип ЛПП
ФОРМЫ ПОРАЖЕНИЯ
ОСТРЫЙ,
ХРОНИЧЕСКИЙ
ГЕПАТИТ
ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЙ
ГЕПАТИТ
СТЕАТОГЕПАТИТ
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Некрозы гепатоцитов
(очаговые и
парциальные)
внутридольковая и/ или
портальная
воспалительная
инфильтрация
Метрамицин, L-аспарагиназа,
стрептозоцин, метотрексат,
метилдофа, изониазид, галотан,
хлортиазид, фенитоин, кетоконазол,
диклофенак и др. НПВП
Гранулемы в печени
Фенилбутазон, сульфаниламиды,
аллопуринол, дилтиазем, квинидин
Жировая дистрофия
печени с некрозами
гепатоцитов
актиномицин-D, митомицин-С,
блеомицин, метотрексат, амиодарон,
тетрациклин, вальпроевая кислота,
асцетилсалициловая кислота,
тамоксифен

14.

Механизмы повреждения гепатоцита
Выход в кровь
ферментов
цитозоля
Активные
метаболиты
лекарственных
препаратов
Мембрана
гепатоцита
Повреждение мембраны
Нарушение
функции
митохондрий Образование
1
свободных
радикалов
Повреждение
мех-ов окислит.
фосфорилирования
Повреждение
цитоскелета
Цепная реакция
ПОЛ
2
Снижение
синтеза АТФ
Гибель
клеток
3
Активация
нелизосомальных
протеиназ
Баллонная
дистрофия
гепатоцитов

15.

Внутридольковые некрозы гепатоцитов

16.

Крупнокапельный стеатоз печени
(на фоне приёма амлодипина)

17.

Мелкокапельный стеатоз печени

18.

Стеатогепатит и липогранулёмы

19.

Эозинофилы и макрофаги в инфильтрате
портальных трактов

20.

Внутридольковые макрофагальные гранулёмы

21. Фиброзная гранулёма

22.

Клинико-морфологические формы
Острый цитолитический гепатит
Морфология: очаговые некрозы гепатоцитов чаще в перицентральной зоне и
воспалительная инфильтрация паренхимы.
Клиника: по типу вирусного- с коротким преджелтушным периодом с
диспептическими расстройствами .Затем развивается желтуха со светлым калом и
уробилином в моче,увеличивается печень, повышаются трансаминазы и билирубин в
сыворотке крови.
Хронический гепатит.
Морфология: некрозы отдельных гепатоцитов и воспаление в перипортальной зоне,
смешанноклеточные инфильтраты, раннее развитие фиброза.
Клиника: стертое течение, напоминающее аутоиммунный гепатит,
в развернутой стадии –лихорадка, артралгии, миалгии, геморрагические
высыпания, кожный зуд .
Стеатогепатит.
Морфология: жировая инфильтрация гепатоцитов и воспалительная реакция .
Клиника: от бессимптомного повышения трансаминаз до ФПН. Возможно
присоединение холестатического синдрома

23.

Холестатический тип ЛПП
ФОРМЫ
ПОРАЖЕНИЯ
ХОЛЕСТАЗЫ:
1.
КАНАЛЬЦЕВЫЙ
2.
ПАРЕНХИМАТОЗНЫЙ
3.
ПАРЕНХИМАТОЗНОКАНАЛЬЦЕВЫЙ
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ПРЕПАРАТЫ
Расширение желчных
канальцев.
Сохраненная
архитектоника печени.
Изменения затрагивают
перицентральную зону.
Половые гормоны,
контрацептивы.
Анаболические стероиды.
Циклоспорин А.
Перистые гепатоциты.
Внутридольковые
инфильтраты.
Пролиферация желчных
протоков
Изменения затрагивают
как перипортальную, так
и перицентральную зоны.
Желчные некрозы.
Хронический холангит.
Дуктулопения. Фиброз.
Бусульфан, амсакрин,
метотрексат, азатиоприн
хлорпромазин,
эритромицин и др.
макролиды, нитрофураны
Метотрексат, азатиоприн,
витамин А, винилхлорид,
препараты мышьяка,
препараты железа
Беноксипрофен.
Антигистаминные.
Статины

24.

Канальцевый холестаз.
Изменения локализуются в перицентральной зоне

25.

Паренхиматозный холестаз.
Изменения локализуются в перипортальной зоне

26. Перистые гепатоциты

27.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

28.

Клинико-морфологические формы
Канальцевый(простой) холестаз.
Морфология: расширение желчных канальцев, образование желчных
тромбов, пролиферация билиарного эпителия в основном в III зоне
ацинуса.
Клиника: общая слабость, тошнота и др. диспептические расстройства,
кожный зуд, небольшая гипербилирубинемия, повышение трансаминаз,
незначительное повышение ЩФ, умеренная желтуха, быстро
проходящая после отмены препарата.
Гепатоканаликулярный холестаз (холестатический гепатит).
Морфология: Острый и хронический холангит. Холестаз во всех
зонах ацинуса, портальная и перипортальная воспалительная
реакция с большим количеством эозинофилов в инфильтрате.
Клиника: продромальный период 4-5дней с аллергическими
симптомами, зуд предшествует желтухе и является симптомом
тревоги. Желтуха разной интенсивности держится 1-4недели.В
крови выраженное повышение ЩФ, эозинофилия, лейкопения,
повышение СОЭ.

29.

Сосудистый тип ЛПП
ФОРМЫ ПОРАЖЕНИЯ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ПЕЧЕНИ
ПРИЗНАКИ
ПРЕПАРАТЫ
СОСУДИСТЫЕ
Дозозависимые
Цитотоксины, азатиоприн,
ПОВРЕЖДЕНИЯ:
поражения
митомицин, 6-тиокванин,
1. ВЕНОГиперплазия сосудов цитарабин, дакарбазин,
ОККЛЮЗИОННАЯ
капиллярного типа,
индицин-Н-оксид,
БОЛЕЗНЬ
пролиферация
даунорубицин, комбинация
эндотелиальных клеток химио- и радиотерапии
2. ДИЛАТАЦИЯ
СИНУСОИДОВ И
ПЕЛИОЗ
3. ОБСТРУКЦИЯ
ПОРТАЛЬНЫХ И
ПЕЧЕНОЧНЫХ ВЕН
Анивризмоподобное
расширение синусов с
перисинусоидальным
фиброзом
Тромбоз венозных
сосудов
Оральные контрацептивы,
анаболические стероиды,
азатиоприн, гидроксиуреа,
тамоксифен
Половые гормоны

30.

Гиперплазия сосудов и пролиферация
эндотелиальных клеток

31.

Фиброз центральных вен и дилатация
синусоидов на фоне приёма цитостатиков

32.

Расширение синусоидов и перицентральный
фиброз при героиновой наркомании

33. Пелиоз

34. Клинические проявления

Расширение синусоидов и гиперплазия сосудов преимущественно
в I зоне ацинуса.
Препараты: Пероральные контрацептивы., Анаболические
стероиды, Азатиоприн, Героин.
Пелиоз - образованием крупных полостей, заполненных кровью
внутри печеночных долек и выстланных синусоидальными
клетками
Препараты: Пероральные контрацептивы, Андрогены,
Анаболические стероиды, Антиэстрогенные препараты,
Антигонадотропные препараты.
Вено-окклюзионная болезнь - поражение печеночных вен III
зоны ацинуса
Клиника: гепатомегалия, асцит, небольшая желтуха и цитолиз,
надпеченочная портальная гипертензия.
Препараты: Азатиоприн, Циклофосфан.

35.

Течение лекарственных поражений печени
ЦИТОЛИЗ
ХОЛЕСТАЗ
СТЕАТОЗ
ВАСКУЛОПАТИЯ
хронический
гепатит
холестатический
гепатит
стеатогепатит
васкулит
периваскулит
ФИБРОЗ
ЦИРРОЗ

36.

Течение лекарственных поражений печени
ЦИТОЛИЗ
ХОЛЕСТАЗ
СТЕАТОЗ
ВАСКУЛОПАТИЯ
I зона эффективности лечебных мероприятий
хронический
гепатит
холестатический
гепатит
стеатогепатит
васкулит
периваскулит
II зона эффективности лечебных мероприятий
ФИБРОЗ
III зона эффективности лечебных мероприятий
ЦИРРОЗ

37.

Звездчатые клетки печени (липоциты, клетки Ито)

38.

Звездчатые клетки при воздействии
гепатотоксических факторов
Трансформирующий фактор роста
(TGF-β)
Тромбоцитарный фактор роста
Интерлейкины (IL-1)
Фактор некроза опухолей (ФНО-a)
Активные формы кислорода
Ацетальдегид
Воздействие гепатотоксических факторов (алкоголь,
лекарства, токсины) происходит активация звездчатых
клеток печени и их трансформация в миофибробластоподобные клетки, которые приобретают сократительные и
фиброгенные свойства

39.

Активированные звездчатые клетки
трансформируются в миофибробласты

40. Сетчатый фиброз

41.

Трудности диагностики ЛПП
• Лекарственное поражение печени – диагноз
исключения
• Диагноз лекарственного поражения часто
устанавливают ретроспективно
• Один препарат может поражать несколько
органов и систем
• Одновременный прием нескольких препаратов
(взаимодействие лекарственных препаратов)
• Приём препаратов при фоновых заболеваниях
печени

42.

Диагностика лекарственных поражений печени
Лекарственное поражение печени можно предполагать,
если увеличение АЛТ в 4 раза и более и появление
желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от
начала применения нового препарата.
Цели диагностики
Установить лекарственное поражение печени.
Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение.
Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых развилось
лекарственное поражение.
Исключить другие возможные причины поражения печени
Методы диагностики
Сбор анамнеза
Физикальное исследование
Лабораторные методы диагностики
Инструментальные методы диагностики: УЗИ, КТ органов брюшной
полости, биопсия печени

43.

Биохимические показатели крови при
поражениях печени
АЛТ
Гепатоцеллюлярный
Холестатический
Смешанный
ЩФ
АЛТ/ЩФ
Норма
>5
Норма
>2
<2
>2
>2
2-5
>2
Возможны как лейкоцитоз, так и лейкопения,
эозинофилия

44.

Роль биопсии печени
• Лекарственные поражения печени не имеют
патогномоничных морфологических признаков
• Признаки острого гепатита являются противопоказанием для
проведения пункционной биопсии печени
• При хроническом течении заболевания биопсия позволяет
провести дифференциальный диагноз между лекарственным
поражением и другими хроническими диффузными
заболеваниями печени.
• Кроме того, биопсия печени выполняется при подозрении на
лекарственное поражение, когда отмена препарата не
приводит к улучшению состояния больного и этиология
заболевания остается неясной.

45.

Алгоритм диагностики ЛПП
Клинико-лабораторные признаки поражения печени
исключить:
HBsAg, anti-HCV, anti-HAV-IgM, TTV DNA
Вирусный гепатит
Аутоиммунные болезни
AMA M2, ANA, SMA, LKM-1, IgG
Алкогольная болезнь
анамнез, АСТ/АЛТ>2, ГГТП
Наследственные болезни
Cu, церулоплазмин, Fe, α1-антитрипсин
Болезни желчевыводящих путей
Сосудистое/ишемическое поражение печени
Лекарственный анамнез
УЗИ, КТ, МРХГ, ЭРХПГ
гипотония, МРТ, КТ
Лекарственное
поражение печени

46.

K71
Токсическое поражение печени
Включены:
лекaрственнaя:
идиосинкрaзическaя (непредскaзуемaя) болезнь печени
токсическaя (предскaзуемaя) болезнь печени

47.

Патогенетические подходы к терапии
лекарственных поражений печени
1. Предотвращение деструкции клеточных
мембран гепатоцитов и накопления
липидов в их цитоплазме
(цитопротективное воздействие)
2.Нормализация окислительновосстановительного баланса в гепатоцитах
(антиоксидантное воздействие)
3. Подавление фиброгенеза
(антифибротическое воздействие)

48.

Основные принципы терапии при
лекарственных поражениях печени
•В большинстве случаев острых лекарственных
поражений печени достаточна отмена «причинного»
препарата.
•При выраженном синдроме цитолиза- возможно
применение глюкокортикостероидов.
•Использование антидотов(при ЛПП вызванном
парацетамолом- N–ацетилцистеин)
• Ускорению регресса патологических изменений в
печени и улучшению биохимических показателей
способствует прием гепатопротекторных препаратов.

49.

Какой гепатопротектор выбрать ?
Препараты растительного
происхождения (расторопша,
артишок, кассия, и др.);
Препараты животного
происхождения (гидролизаты
печени крупного рогатого
скота)
Синтетические препараты

50.

Основные требования к «идеальному
гепатопротектору» (по R. Preisig)
Достаточно полная абсорбция
Наличие эффекта "первого прохождения" через печень
Выраженная способность связывать или
предупреждать образование высокоактивных
повреждающих соединений
Возможность уменьшать чрезмерно выраженное
воспаление
Подавление фиброгенеза
Стимуляция регенерации печени
Естественный метаболизм при патологии печени
Экстенсивная энтерогепатическая циркуляция
Отсутствие токсичности

51. Урсодеоксихолевая кислота

Урсофальк
СOOH
3a,7b-дигидрокси-
5b-холановая кислота
D
А
HO
1.
Цитопротективный
2.
Антифибротический
3.
Антиапоптотический
4.
Литолитический
5.
Холеретический
6.
Гипохолестеринемический
7.
Иммуномодулирующий
OH
7
УДХК – 7-бета-эпимер хенодеоксихолевой кислоты
УДХК – третичная желчная кислота,
образуется эндогенным путем в организме человека;
1-3% всего пула желчных кислот
УДХК – наиболее гидрофильная из желчных кислот
УДХК – первое сообщение об использовании при
ХЗП в 1961 г.

52.

Цитопротективное действие
Плацебо
CCl4
(12 нед.)
М
ЭПР
4 недели
УДХК 25 мг/кг
М
Повреждение органелл гепатоцитов
достоверно меньше в группе крыс,
леченных УДХК
Nuket Mas et al., World J Gastroenterol., 2008; 14(7):1108-1111
ЭПР
Ультраструктура митохондрии и
эндоплазматического ретикулума
гепатоцитов

53.

Цитопротективное действие
Плацебо
метотрексат
20мг/кг
6 дней
УДХК 50 мг/кг
УДХК предотвращает развитие
некроза гепатоцитов и
окислительного стресса в ткани
печени
1. Выраженные
некрозы
гепатоцитов
2. Высокий уровень АФК
в ткани печени
3. Низкий уровень
глютатиона в печени
4. Высокий уровень АЛТ
и ГГТП в крови
Uraz S et al., Dig Dis Sci. 2008.-V.53. –P.1071-7

54. Динамика индекса гистологической активности (до и после лечения)

Цитопротективное действие
Динамика индекса гистологической активности
(до и после лечения)
6
УДХК + вит Е
УДХК
Плацебо
3
0
Dufour J.F.at all 2006
Динамика маркеров цитолиза и холестаза (до и после лечения)
АЛТ
АСТ
УДХК 30мг/кг
-28%
-8%
плацебо
+2%
+9%
Р
< 0,01
<0,01
ГГТП
-51%
+19%
<0,01
Ratziu.at all 2009

55. Антифибротическое действие

Поврежденные гепатоциты продуцируют
трасформирующий фактор роста –β
- активатор звёздчатых клеток
УДХК
Купферовская
клетка
Блокируется
активация
звёздчатых клеток
Эндотелиальная
клетка
УДХК
УДХК снижает количество рецепторов к трансформирующему фактору роста
бетта на поверхности звездчатых клеток и увеличивает концентрацию
внутриклеточных киназ – ингибиторов активации, что замедляет фиброгенез.
Liang T. et al. Chinese Medical Journal 2009;122(10):1209-1213

56. Пути метаболизма АФК в гепатоците

Супероксидный
радикал
О2 *
SOD
е-
Н2О2
Глутатион-пероксидаза
+ 2GSH
GSSG + H2O
каталаза
О2 + Н2О
Нетоксические
продукты
Fe3+
H 2O2
Fe2+
Fe3+ + HO- + HO*
HClO
Fe3+ + Cl- + HO*
гипохлорит
LOOH
гидроперекиси
липидов
токсическое
действие
Fe3+ + HO- + LO*
радикалы
гидроксила и липидов

57.

Антиоксидантное действие УДХК
Супероксидный
радикал
О2 *
УДХК
е-
SOD
Н2О2
Глутатион-пероксидаза
+ 2GSH GSSG + H2O
каталаза
О2 + Н2О
Нетоксические
продукты
Fe3+
Fe2+
H 2O2
Fe3+ + HO- + HO*
HClO
Fe3+ + Cl- + HO*
LOOH
Fe3+ + HO- + LO*
токсическое
действие
УДХК
УДХК связывает супероксид – анион и гидроксильный радикал – самые активные формы
кислородных радикалов, т.е. является антиоксидантом прямого действия.
Ljubuncic P.et al. World J Gastroenterol 2005;11(31):4875-4878.
УДХК способствует увеличению концентрации в клетках глутатиона, который является
компонентом внутриклеточной антиоксидантной системы.
Serviddio G.et al., Hepatology 2004, 39: 711–720.

58. Холеретическое действие

УДХК встраивается в фосфолипидный
слой клеточной мембраны с
вытеснением токсичных гидрофобных
жёлчных кислот, чем стабилизирует
структурную целостность клеточных
мембран
УДХК проникает через мембрану
гепатоцита в его цитоплазму, где
усиливает синтез и активное
выделение из гепатоцита токсичных
жёлчных кислот
Ikegami T, Matsuzaki Y. Hepatol Res.-2008. v.38. p.123-31

59. Мембранные механизмы холеретического действия УДХК в гепатоцитах

УДХК активирует экспрессию и
интеграцию MRP2 и BSEP в
канальцевых мембранах,
стимулируя таким образом
экскрецию желчных кислот с
желчью
УДХК стимулирует
базолатеральный MRP3, что
увеличивает дисперсию солей
желчных кислот в систему
энтерогепатической циркуляции
BSEP – экспортная помпа солей желчных кислот
MDR – белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью
MRP – белок множественной лекарственной резистентности
Ikegami T, Matsuzaki Y. Hepatol Res.-2008. v.38. p.123-31

60. Антиапоптозное действие

УДХК проникает через мембрану гепатоцита
в его цитоплазму и подавляет апоптоз
путём:
1) стабилизации мембран митохондрий,
препятствуя этим выходу в цитоплазму
цитохромов, активирующих
цитоплазматические каспазы – ферменты,
запускающие механизм апоптоза
Solá S. et al., Hepatology. 2005, -v.42. –p.925-34
2) взаимодействия с глюкокортикоидными
рецепторами в ядре гепатоцита с
последующей активацией генов,
синтезирующих протеины – блокаторы
апоптоза
Amaral JD et al., J Lipid Res. 2009; 50(9): 1721–1734.

61.

Фармакологические эффекты
препарата УРСОФАЛЬК®
Антиоксидантный и
антиапоптозный
эффект
Цитопротективный
эффект
Антифибротический
эффект
УДХК
Урсофальк®
Усиление
холереза
Гипохолестеринемический
эффект
Литолитический эффект
Иммуномодулирующий
эффект

62. Клинические эффекты препарата УРСОФАЛЬК®

63.

Особенности воздействия
отдельных лекарственных
препаратов на функциональноморфологическое состояние
печени

64. Антибактериальные и противогрибковые средства

Пенициллины - гепатит с синдромом цитолиза.
Макролиды – гепатит с холестатическим компонентом .
Клавулановая кислота - минимальный гепатит с длительным
холестазом, проявляется на фоне лечения и в течение
нескольких недель после назначения.
В тяжелых случаях - синдром исчезающих желчных
протоков.
Гепатотоксичность отмечается примерно у 1 на 5 тысяч
пациентов.
Изониазид –гепатит с цитолизом(увеличение трансаминаз в
3раза у 10-20% и желтухой у1% пациентов.
Кетоконазол – гепатит, чаще у женщин старше 40 лет

65.

Больница Пущинского
Научного Центра РАН
О.лекарственный гепатит с цитолизом и холестазом
Цефотаксим
Больная Ф., 17 лет
2011
10.08
Желтуха
23.08
30.08
05.09
3 суток
Билирубин общ. , ммоль/л
126,3
Билирубин прямой , ммоль/л
77,23
32,7
21.3
16,68
9.0
АЛТ
АСТ
340,7
216,4
147,1
43,9
36.0
20.0
ГГТП, ед/л
760,6
368,5
180.0
ЩФ, ед/л
692
435
333
79,1
18,2
82.9
89
Общий белок, г/л
Железо сывороточное, мкмоль/л
76,1
21,3
Протромбиновый индекс
81
85
HBV,HCV
отр.
отр.
Диагноз:
Лечение:
ОВГ?
Урсофальк
Острый лекарственный гепатит
750 мг в сутки

66.

Нестероидные противовоспалительные
средства
Бессимптомное повышение трансаминаз отмечается у 1-5%
больных регулярно принимающих НПВП.
Серьезные гепатотоксические реакции при использовании
НПВП редки , примерно у 1 из 10 тыс. больных.
Ацетилсалициловая кислота - умеренный цитолиз, жировая
дистрофия печени
Диклофенак - смешанный гепатит с цитолитическим и
холестатическим синдромом.чаще у женщин в первые 3 месяца
приема препарата.
Пироксикам - может вызвать развитие тяжелого гепатита или
холестаза
Нимесулид - повышение печеночных ферментов у 1,5% больных
при приеме препарата в течение 6-12 месяцев.

67.

ПАРАЦЕТАМОЛ
Фармакокинетика.
97 % препарата метаболизируется в печени:
80 % конъюгируется с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов,
17 % подвергается гидроксилированию с образованием активных метаболитов, которые конъюгируют с
глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов.
При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и
вызывать их некроз
• Употребление парацетамола- самая распространенная в
США причина возникновения поражения печени.
• Ежегодно в США к врачам с таким диагнозом попадают 56
тыс. человек, в среднем 458 случаев заканчиваются
летально
•Большие дозы парацетамола – одна из основных причин
фульминантной печеночной недостаточности с цитолизом и
повышением трансаминаз до 1000.
• Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у
взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к тяжелому
поражению печени.
• Подобная картина может наблюдаться и при приеме
обычных доз препарата в случае сопутствующего
применения алкоголя и индукторов ферментов цитохрома Р450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды,
фенобарбитал).

68.

Инф.б-ца
г.Сочи.
ЦНИИГ
Б
и
о
п
с
и
я
п
е
ч
е
н
и

69.

70.

Морфологическое исследование биоптата печени:
Портальные тракты не расширены, содержат по 1-2 мелких
желчных протока. Клетки эпителия желчных протоков без
изменений. Мелкие внутридольковые лимфоцитарные
инфильтраты и макрофагальные гранулёмы. Отмечается
резкое расширение желчных канальцев в перицентральной
зоне. Просветы канальцев заполнены жёлчью. Скопления
жёлчи встречаются также внутри отдельных гепатоцитов в
перицентральной зоне. Синусоиды резко расширены. В их
просвете часто встречаются макрофаги, цитоплазма которых
заполнена мелкими гранулами жёлчи.
При окраске рубеановодородной кислотой отложений соединений
меди в ткани печени не выявлено.
При окраске по Перлсу отложений соединений железа в ткани
печени не выявлено.
Заключение: Гистологическая картина простого каналикулярного
холестаза может быть обусловлена приемом лекарственных
препаратов.

71.

Инф.б-ца
парацетамол алкоголь
г.Сочи.
ЦНИИГ
амоксиклав
Б
и
о
п
с
и
я
п
е
ч
е
н
и

72.

Лекарственные средства для лечения
сердечно-сосудистых заболеваний
Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин)гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный тип
ЛПП, развивается в течение 2-3 недель после начала лечения.
Нифедипин- стеатоз печени.
Ингибиторы АПФ - цитолитический или холестатический
синдром (редко), часто сочетаются с аллергическими
реакциями.
Амиодарон - стеатоз и стеатогепатит после 6 месяцев приема
препарата
Никотиновая кислота – смешанный тип ЛЛП. Эффект
проявляется при длительном приеме более 3г в сутки

73.

Статины
Прием статинов у 1-3% пациентов вызывает повышение
активности печеночных ферментов .
До назначения статинов необходимо определить АЛТ, АСТ, при их
повышении необходимо дообследовать пациента с целью выяснения причины.
Активность аминотрансфераз необходимо оценивать через 12 недель после
начала терапии, при увеличении дозы статинов и в дальнейшем периодически.
Статины не отменяются при изолированном повышении АЛТ/ АСТ в 1-3 раза
в отсутствии симптомов ЛПП
Если на фоне терапии статинами в отсутствии симптомов зарегистрировано
изолированное повышение АЛТ и АСТ более чем в 3 раза, анализ должен быть
повторен. Если активности ферментов останется на прежнем уровне, то должны
быть исключены другие причины. В этом случае вопрос о продолжении терапии
статином, его отмене или снижении дозы решается врачом индивидуально
При наличии данных значительного повреждения печени прием статина
следует прекратить и больного проконсультировать у гастроэнтеролога.

74.

Деструкция мелких желчных протоков и пролиферация
клеток эпителия (на фоне приема статинов)
х300

75.

Внутридольковый лимфоцитарный инфильтрат
х500

76. Внутриклеточный холестаз в отдельных перипортальных гепатоцитах на фоне приёма статинов

х250
х500

77.

Внутриклеточные холестазы
в отдельных перипортальных гепатоцитах
х1200

78. Демонстрация клинического случая Больной М.А. 1965г.р.(43 лет), находился на лечении в ЦНИИГ в июле 2008 г. и в декабре 2008 г.

Анамнез заболевания
• 20.12.05г поступил по СМП в ГКБ№29 с жалобами на
впервые в жизни возникшую сильную давящую боль за
грудиной, иррадиирующую в левую половину грудной клетки.
С выраженным болевым синдромом госпитализирован в
реанимационное отделение.
• Диагноз:
Основной:
ИБС.
Острый
крупноочаговый
заднедиафрагмальный инфаркт миокарда от 20.12.05. Состояние
после тромболитической терапии стрептазой от 20.12.05.
Осложнения: НК II А ст. Эпизод сердечной астмы от 20.12.05.
Сопутствующий:
Артериальная
гипертензия
IIст.
Алиментарно-конституциональное
ожирение
IIIст.
Гиперлипидемия IIБ. Мочекаменная болезнь. Геморрой.
• Проводилась терапия: морфин, стрептаза, фраксипарин,
плавикс, аспирин, капотен, эгилок, липримар, ампициллин.

79. ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Основной:
ИБС. Стенокардия напряжения. ФК III.
Постинфарктный (2005г) кардиосклероз. АКШ от
2006г. НК I. Гипертоническая болезнь IIIст, риск 4.
Атерогенная дислипидемия IIБ. Ожирение IIст.
Осложнения: Лекарственный гепатит, развившийся на
фоне неалкогольной жировой болезни печени,
умеренной активности.
РЕЗУЛЬТАТ ПУНКЦИОННОЙ БИОПСИИ ПЕЧЕНИ
(15.07.08)
Хронический портальный и лобулярный гепатит низкой
степени активности ИГА 8 (1-3-3-1). Аутоиммунный
холангит.

80.

Лимфоцитарная инфильтрация
и фиброз портальных трактов
х120

81.

Нарушение целостности пограничной пластинки
пролиферирующими клетками желчных протоков
х500
х500

82.

АЛТ-216.0 АЛТ-63.0
АСТ-88.0 АСТ-38.0
АЛТ-387.0
АСТ-128.0
АЛТ-796.0
АСТ-346.0
АЛТ-41.6
АСТ-26.0
N
ХС-8.5
ТГ-4.52
ХС-5.64
ТГ-1.9
ЛПНП-3.91
ХС-6.2
ХС-3.5
ТГ-0.85
ЛПНП-2.24
Урсофальк 750
мг
Урсофальк 750 мг
Симгал 10мг
Эзетрол 10мг
Симгал 10мг
Эссенц.
фосфолипиды
Аторис 10мг
Аторис 10мг
Аторис 10мг
Курсы эссенциале
Аторис 10мг
Липримар 10мг
Уровни
трансаминаз
Липидный
спектр
АЛТ-26.0
АСТ-21.0
АЛТ-141.0
АЛТ-124.0 АСТ-65.0
АСТ-33.0
сс
ХС-4.8
ХС-6.39
ТГ-1.8
ЛПНП-4.5
АЛТ-69.4
АЛТ-45.0 АСТ-39.1
АСТ-31.3
ХС-5.45 ХС-5.75
ТГ-1.38
ТГ-1.05
ЛПНП-4.0 ЛПНП-3.8
N
ХС-5.0
20.12.05 25.10.06
ОИМ
АКШ
11.2006
02.2008
04.2008
15.06.08 26.06.08 25.07.08
ЦНИИГ
08.12.08
ЦНИИГ
ДИНАМИКА Б/Х ИЗМЕНЕНИЙ КРОВИ НА ФОНЕ ПРИЕМА ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

83. Повторная пункционная биопсия печени (декабрь 2008 г.)

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ
(июль 2008 г)
Основное заболевание: Лекарственный гепатит.
Фоновые заболевания: ИБС. Стенокардия напряжения.
ФК III. Постинфарктный (2005г) кардиосклероз.
АКШ от 2006г. Н I. Гипертоническая болезнь IIIст,
риск 4. Атерогенная дислипидемия IIБ.
Повторная пункционная биопсия печени
(декабрь 2008 г.)
Хронический
очаговый
портальный
гепатит
минимальной степени активности ИГА 2 (0-0-1-1).

84. Отек портального тракта и слабая гиперплазия дуктул

х250

85. Урсофальк при лечении статинами

Основные механизмы реализации влияния УДХК на липидный обмен
состоят из подавления синтеза ХС в печени путем торможения ГМККоА-редуктазы, уменьшения кишечной абсорбции ХС и повышения
экскреции ХС в желчь*
Урсофальк хорошо сочетается с препаратами группы статинов*
Применение комбинации Урсофалька (15 мг/кг, не менее 12 месяцев) и
статинов позволяет нормализовать липидный профиль при
использовании более низких доз статинов*
Комбинированная терапия УДХК и статинов у пациентов с
атеросклерозом и хроническими заболеваниями печени рекомендована
ВНОК с 2009 г.**
*R. Cabezas Gelabert, 2004, P.O. Bonettti et al, 2006, М.Б. Щербинина, 2011;
** «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза»
Российские рекомендации ВНОК 4 й пересмотр, 2009 г

86.

Средства для коррекции метаболических
нарушений, гормональные препараты
Производные сульфанилмочевины (глибенкламид) - гепатоцеллюлярный или
смешанный тип ЛПП
Производные стероидных гормонов (анаболические стероидные гормоны,
пероральные контрацептивы, тамоксифен, глюкокортикоидные гормоны)
вызывают холестатический тип ЛПП
С приемом эстрогенов ассоциированны:
- синдром Бадда-Киари
- аденома печени
- фокальная нодулярная гиперплазия
- гепатоцеллюлярная карцинома
для последних двух нозологий причинно-следственные
отношения четко не доказаны

87.

Портальные тракты на фоне приема
оральных контрацептивов

88.

Изменения в печени после длительного
приёма контрацептивов (в течение 13 лет)

89.

Гепатотоксичность растений,
применяемых в«народной медицине»
Окопник - веноокклюзионная болезнь
Дубровник- цитолитичекий гепатит, цирроз
Чистотел- острый гепатит
Сенна - очаговый цитолитический гепатит

90.

Макрофагальные инфильтраты в печени
у больной, принимавшей травяные сборы

91.

Начинающий врач выписывает по
двадцать лекарств для каждой
болезни;
опытный врач – одно лекарство
на двадцать болезней
Сэр Уильям Ослер

92.

Graviora quaedam sunt
remedia periculis –
некоторые лекарства
хуже болезни
Л.А. Сенека
I век нашей эры

93.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ПОРАЖЕНИЯ
ПЕЧЕНИ
В
3D