Структура и биосинтез низкомолекулярных соединений
Гормоны производные аминокислот: Производные тирозина
Прямой и опосредованный контроль биосинтеза тиреоидных гормонов
Гормоны производные аминокислот: Производные триптофана
Другие сигнальные соединения производные аминокислот
Другие азотистые сигнальные соединения
Липидные сигнальные соединения
Гормоны липидной структуры: СТЕРОИДЫ
Эндокринная регуляция кортикотропной оси
С23/24-Продукты обмена холестерина с сигнальными функциями
Производные жирных кислот:
Сфинголипиды
Регуляция биосинтеза и секреции сигнальных соединений
Пункты регуляторного воздействия на продукцию гормонов
864.62K
Categories: medicinemedicine biologybiology

Структура и биосинтез низкомолекулярных соединений

1. Структура и биосинтез низкомолекулярных соединений

2.

Сигнальные
соединения
Липиды
Стероиды
Производные
полиненасыщенных
жирных кислот
Производные Нуклеотиды
аминокислот
Фосфолипиды
Сфинголипиды
Белковопептидные

3. Гормоны производные аминокислот: Производные тирозина

4.

I
эффекторный
элемент
I
3'
HO
B
4'
3
2'
5'
1'
O
A
4
6'
NH2
2
1
COOH
6
5
I
I
Тетраиодтиронин (тироксин)
I
I
3'
HO
B
4'
5'
3
2'
1'
O
A
4
6'
5
NH2
2
1
COOH
6
I
Трииодтиронин
Тиреоидные гормоны
Рецепторы (TRα,β) – транскрипционные
факторы надсемейства ядерных
рецепторов
Регуляция развития,
энергообмена
адресный элемент

5. Прямой и опосредованный контроль биосинтеза тиреоидных гормонов

Прямой генетический контроль:
Ген - мРНК - препроГормон – проГормон (тироглобулин)
Секреция в полость
фолликула
Опосредованный генетический контроль:
(ген)n - (мРНК)n - ферменты –Гормон

6.

Фолликулярная
клетка
Базолатеральная
поверхность
Полость
фолликула
Апикальная
поверхность
Надсемейство рецепторов,
сопряженных с G-белками
Пендрин
Na+/I--котранспортер
I-
ТТГ
IO
HO
ТП
Na+
Тирозил
O
I
I
K+
O
HO
ТП
Йодтирозил
Na,K-АТФаза
NH
O
I
I
ТП
I
I
O
I
I
Катепсины
COOH
O
HO
I
I
O
I
I
I
Тироксин
Биосинтез тиреоидных гормонов
ТП - тиропероксидаза
CREB
[и др.]
Промоторы
O
COOH
I
ПК-A
ТП, ТГ
NH
I
O
HO
NH2
O
I
Тетрайодтиронил
I
NH
O
HO
I
NH
O
I
Дийодтирозил
I
O
HO
O
HO
ТГ
цАМФ
NH
Тироглобулин
Na+
NH2
Экспрессия генов

7.

HO
HO
2
3
4
5
1
6
Дофамин
b
OH
a
NH2
HO
HO
OH
HO
NH2
Норадреналин
HO
NH
CH3
Адреналин
Катехоламины
Рецепторы (Рц. дофамина, адренорецепторы) – надсемейство
рецепторов, сопряженных с G-белками

8.

Биосинтез катехоламинов
Тирозин-
Дофа-
Фенилэтиламин-
гидроксилаза
декарбоксилаза
β-оксидаза
COOH
HO
NH2
Тирозинн
HO
HO
COOH
NH2
HO
HO
NH2
HO
Диоксифенилаланин Дофамин
O2, NADPH
Пиридоксальфосфат
HO
ФенилэтиламинOH N-метилтрансфераза OH
HO
NH2
HO
Норадреналин
O2, аскорбат
Адреналин
S-Аденозилметионин
NH
CH3

9.

Регуляция
тирозингидроксилазы
на транскрипционном
уровне
фосфорилированием
P
P
P
дофамин
тирозин
Регуляторный
домен
Ацетилхолин
[PACAP, CNP,
ангиотензин II
и др.]
Ацетилхолин и др.
[CaMK,
PKA, PKC,
MAPK]
CRE [ATF-2]
B
P
Каталитичес
-кий домен
Неактивный
фермент
CRE
B
CRE/CaRE
Активный
фермент
мРНК

10.

Регуляция экспрессии
фенилэтиламин-N-метилтрансферазы
глюкокортикоидами
глюкокортикоид
глюкокортикоид
S-аденозилметионин
GR
GRE GRE
мРНК
(блокада деградации)
(субстрат)
Фенилаланин-N-метилтрансфераза

11. Гормоны производные аминокислот: Производные триптофана

12.

Просветление
покровов
HO
a
6
5
4
3
7
8
2
1 9
b NH2
Иммунная
система
N
H
Мелатонин
Серотонин
CH3 O
a
6
5
4
7
3
Агрегация
меланосом в
меланофорах
2
8
1 9
N
H
Мелатонин
b NHCOCH3
Пролактин
Гонадолиберин
Ингибирование размножения
(половое созревание,
сезонные и циркадные
ритмы)
Сигнальные соединения – производные триптофана
Рецепторы (серотонин) – 5-HT3 (ионный канал) и 5-HT1(2,4,6,7) (рецепторы,
сопряженные с G-белками);
(мелатонин) – Mel-1A(B)-R – рецепторы, сопряженные с G-белками; ROR
(предположительно) – транскрипционные факторы надсемейства ядерных
рецепторов

13.

Функции серотонина
Серотонин
Серотонин мозга:
Стимуляция секреции пролактина
Стимуляция секреции вещества Р в мозге
Серотонин тромбоцитов:
Усиление свертываемости крови
Стимуляция воспалительной и аллергической реакций
Серотонин энтероцитов:
Усиление перистальтики ЖКТ
Усиление секреторной активности ЖКТ

14.

O2
NH2
Биосинтез серотонина и мелатонина
Тетрагидроптеридин
HO
COOH
N
H
Триптофан
NH2
Декарбокс илаза
N
H
5-Гидрокситриптофан
NH2
HO
COOH
Триптофан-5гидроксилаза
Пиридокс альфос фат
ароматических
L-аминокислот
N
H
Серотонин
Серотонин-N-
Ацетил-CoA
NH-CO-CH3
CH3 -O
N
H
Мелатонин
ацетилтрансфераза
S-Аденозилметионин
NH-CO-CH3
HO
Гидроксииндол-Oметилтрансфераза
N
H
N-ацетилсеротонин
Регуляция биосинтеза мелатонина
Наступление
темноты
норадреналин
цАМФ
ПК-A
Диурнальный ритм экспрессии лимитирующего фермента
биосинтеза мелатонина, N-ацетилтрансферазы
CREB
мРНК
CRE
N-ацетилтрансфераза

15. Другие сигнальные соединения производные аминокислот

16.

Производное гистидина
NH2
HN
N
Гистамин
Рецепторы (HH1(2,3,4)R) – рецепторы,
сопряженные с G-белками
Воспалительная реакция
Сокращения гладкомышечных клеток
кишечника и бронхов, вазодилатация
Желудочная секреция

17.

Глутаминовая кислота и ее производное
NH2
HOOC
NH2
COOH
Глутаминовая
кислота
COOH
Гамма-аминомасляная
кислота
Глутаминовая кислота и ее производное ГАМК
Рецепторы (глутамата) – ионные каналы (GluR-1(2,3,4,5,6,7)) и
метаботропные, сопряженные с G-белками (mGluR1(2-8));
(ГАМК) –ионные каналы (GABAA/C) и метаботропные, сопряженные с Gбелками (GABAB)

18.

H2 N
CH2
COOH
Глицин
Рецепторы (GlR) – ионные каналы

19. Другие азотистые сигнальные соединения

20.

H3 C
CH3
+
N CH2
CH2
O
CH3
C
CH3
O
Ацетилхолин
Ацетилхолин – четвертичное аммониевое соединение
Рецепторы – ионные каналы (NAChR) и метаботропные,
сопряженные с G-белками (CHRM1(2-5))

21.

Нуклеотиды с сигнальными функциями
NH2
N
N
N
NH2
NH2
N
HOCH2 O
H
H
H
H
OH OH
Аденозин
N
N
O
O
N
N
HO-P-O-P-OCH2 O
H
OH OH H
H
H
OH OH
Аденозиндифосфат
N
N
O
O
O
N
N
HO-P-O-P-O-P-OCH2 O
H
OH OH OH H
H
H
OH OH
Аденозинтрифосфат
Рецепторы (аденозин) – сопряженные с G-белками (A1(2,3));
(АДФ и АТФ) – ионные каналы (P2X) и
метаботропные, сопряженные с G-белками (P2Y)
УДФ может действовать через рецептор, общий с рецептором
цистеинильных лейкотриенов (UDP/CysLTR)

22.

Функции аденозина
ЦНС:
нейропротекторное, седативное действие
Сердце и сосуды:
отрицательные хроно- и инотропный эффекты,
расслабление коронарных артерий,
сужение аорты и легочных артерий
вазоконстрикция
Почки:
снижение клубочковой фильтрации,
ингибирование секреции ренина.
ЖКТ:
Снижение пееристальтики кишечника
Поджелудочная железа:
Снижение продукции инсулина

23. Липидные сигнальные соединения

24.

Липидные сигнальные соединения
Стероиды
C21-стероиды (прегнаны): прогестины, глюкокортикоиды, минералокортикоиды
C19-стероиды (андростаны): андрогены
C18-стероиды (эстраны): эстрогены
C27-стероиды (холестаны): 1α,25-дигидроксивитамин D3, экдизоны, оксистерины
С23/24-стероиды: желчные кислоты, сердечные гликозиды
Производные жирных кислот
Ретиноиды
Ювенильные гормоны
Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены
Гидроксипроизводные полиненасыщенных жирных кислот
Эндоканнабиноиды
Эндованиллоиды
Фосфолипиды
Сфинголипиды

25. Гормоны липидной структуры: СТЕРОИДЫ

Рецепторы –
транскрипционные факторы
надсемейства ядерных рецепторов

26.

21
18
12
11 13
C 14
1
9
2
10 8
A
B
5
3
4
6 7
19
22
20
D17
16
15
Холестан
24
25
26
21
18
23
12
11 13
C 14
1
9
2
10 8
B7
5
3A
4
6
27
19
D17
16
15
Прегнан
18
18
20
12
11 13
C 14
1
9
2
10 8
A
B
5
3
4
6 7
19
D17
16
15
12
11 13
C 14
1
9
2
10 8
B7
5
3A
4
6
Андростан
Рис. 1.1. Базовые структуры стероидов
Эстран
D17
16
15

27.

Природные прогестины
эффекторный
элемент
O
O
Синтетические прогестины
адресный
элемент
O
CH3
O
Прогестерон
Промегестон (R5020)
O
OH
C CH
OH
O
O
17-Гидроксипрогестерон
Этистерон
O
OH
O-C-CH3
O
O
CH3
O
20a-Дигидропрогестерон
Мегестрол-ацетат
CH3
O
O
H
5a-Дигидропрогестерон
H3 C N
OH
CH2 C CH
O
Мифепристон (RU486)
(антипрогестин)
Ошибка
в
учебнике
Структура прогестинов
Рецептор (PR) – транскрипционный фактор надсемейства ядерных рецепторов
mPRα/β/γ – мембранные рецепторы семейства рецепторов прогестинов и
адипонектина
Прогестерон: инициация и поддержание беременности; развитие молочной
железы; регуляция овариального цикла

28.

Природные кортикостероиды
Глюкокортикоиды
адресный/
вспомогательный
элемент
эффекторный
элемент
OH
адресный
элемент
Синтетические кортикостероиды
OH
OH
O
O
HO
HO
O
OH
O
O
Преднизолон
Гидрокортизон
(кортизол)
Кортикостерон
O
HO
OH
OH
OH
O
OH
O
O
HO
OH
OH
CH3
F
O
O
O
11-Дезоксикортикостерон
11-Дезоксикортизол
Дексаметазон
OH
OH
O
O
OH
O
O
O
HO
OH
CH3
O
C
CH3
O
F
O
O
11-Дегидрокортикостерон
Кортизон
O
F
Синалар
Минералокортикоиды
вспомогательный
элемент
HO OH
OH
O
O
O
O
O
O
HO
O
O
Альдостерон
O
SCOCH3
Спиронолактон
(антиминералокортикоид)
Структура кортикостероидов
Рецепторы (GR и MR) – транскрипционные факторы
надсемейства ядерных рецепторов
Глюкокортикоиды: регуляция белкового, липидного и углеводного обмена,
стрессорная реакция; минералокортикоиды: регуляция водно-солевого обмена

29.

HO
O
O
O
O
HO
HO
H
3a,5a-Тетрагидропрогестерон
H
3a,5a-Тетрагидро11-дезоксикортикостерон
HO-S-O
O
Прегненолонсульфат
Структура некоторых нейростероидов
Рецепторы (GABA-A, NMDA) – рецепторы нейромедиаторовионные каналы
Регуляция функций мозга (в период беременности)

30.

Природные андрогены
OH
Адресный
элемент
Эффекторный
элемент
O
Синтетические андрогены
O
O
O
Тестостеронпропионат
Тестостерон
OH
O
OH
CH3
O
H
5a Дигидротестостерон
Дианабол
O
O
Андростендион
O
OH
CH3
O
Метилтриенолон (R1881)
CF3
O2 N
O
N C
HO
Дегидроэпиандростерон
DHEAS – аллостерический антагонист ГАМК-Рц
H
Флутамид
(антиандроген)
Структура андрогенов
Рецептор (AR) – транскрипционный фактор надсемейства
ядерных рецепторов
DHEA и DHEAS – аллостерические агонисты
опиатных Рц сигма1
DHEA – агонист ядерных Рц PPARα и PXR,
активатор Ca2+-зависимых K+-каналов,
усилитель действия АТФ на Рц пуринов P2X

31.

Причины различий андрогенного и анаболического
действия тестостерона и 5-альфа-дигидротестостерона
-
+
O
O
e
H
T
DHT
AR
AR
коактиватор
транскрипция генов
Андрогенная активность DHT > T
T по сравнению с DHT более эффективен как
акцептор водородных связей. Различия во
взаимодействии AR с гормонами передаются
на сайт связывания коактиваторов
Предполагается, что в основе
избирательности действия стероидных
анаболиков лежат тканевые различия в
экспрессии разных коактиваторов.
Анаболик слабо рекрутирует
коактиваторы из репродуктивных тканей и
эффективно – из нерепродуктивных
тканей. Полный агонист (DHT)
эффективен в равной мере

32.

Феромоны на основе андростана
O
HO
H
5a-Анрост-16-ен-3-он
H
5a-Андрост-16-ен-3a ол
HO
H
5a-Андростан-3a ол
Неандрогенные производные андростана
Рецепторы – Рц феромонов (5α-андрост-16-ен-3-он) и
транскрипционные факторы CAR (constitutive androstane receptor)
надсемейства ядерных рецепторов
5α-андрост-16-ен-3-он: сигнал для самок к спариванию;
5α-андрост-16-ен-3α-ол и 5α-андростан-3α-ол (обратные агонисты): регуляция
метаболизма эндо- и ксенобиотиков

33.

Эффекторный/
Природные эстрогены
адресный
элемент
OH
Синтетические эстрогены
Адресный
элемент
HO
OH
O
C CH
HO
HO
Этинилэстрадиол
Эквилинин
Эстрадиол
O
O
HO
HO
Эстрон
O
OH
OH
Генистеин (фитоэстроген)
Ошибка
в
учебнике
OH
HO
Диэтилстильбэстрол
OH
OH
O
HO
OH
N
Эстриол
4-Гидрокситамоксифен
(антиэстроген)
Структура эстрогенов
Рецепторы (ERα,β) – транскрипционные факторы надсемейства
ядерных рецепторов
Диэтилстильбэстрол, тамоксифен – Рц, родственные Э-Рц (ERRαβγ)
Эстрогены: развитие репродуктивного тракта, молочной железы; подготовка к
спариванию; регуляция овариального цикла

34.

Мобилизация холестерина
АХАТ = ацил-коэнзим А:холестеролацилтрансфераза
StAR = стероидогенный белок быстрой регуляции
Тропные гормоны
(фосфорилирование
экспрессия)
АХАТ
ЛПНП
+
Тропные гормоны
R-CO-CoA
R-CO-O
HO
Холестерин
(фосфорилирование
Ацилхолестерин
экспрессия)
Эстеразы
(гормончувствительная липаза)
R-COOH
CH3 CO-CoA
Митохондрия
StAR
(фосфорилирование
экспрессия)
HO
Холестерин
Тропные гормоны
StAR
Наследственная липоидная гиперплазия
коры надпочечников

35.

Регуляция мобилизации
холестерина
Тропный гормон
Рецептор, сопряженный с G-белками
цАМФ
ПК-A
Фосфорилирование
субстратов
АКТГ
Ангиотензин II
цАМФ
Ca2+
ПК-A
CaMKII(?)
мРНК
StAR
CREB
SF-1

36.

Регуляция активности StAR на посттрансляционном
уровне фосфорилированием
PKA – протеинкиназа A; MEK – киназа MAPK/ERK; ERK – киназа,
регулируемая внеклеточными сигналами; Ras – малая ГТФаза
ЭФР
Тропные
гормоны
Ras
цАМФ
ERK
MEK
StAR
PKA

37.

D 4 Путь
D 5 Путь
HO OH
HO
HO
20α,22β-Дигидрок с ихолес терин
Холес терин
OH
21-Гидроксилаза
O
17 α-Гидрок с ип рогес теро н
11-Дезокс ик ортизол
OH
17α,20-Лиаза
O
O
17α,20-Лиаза
O
HO
21-Гидрокс ип регненолон
Прогес терон
21-Гидроксилаза
OH
3β-ол-ДГ
O
O
O
OH
O
O
Кортизол (гидрокортизон)
O
11-Дезок с икортик ос терон
Андрос тендион
HO
Дегидроэп иандрос терон
3β-ол-ДГ
Ароматаза
17β-ГСД
O
17β-ГСД
Ароматаза
Кортикос терон
Альдостеронсинтаза
OH
O
OH
OH
O
HO
O
Т ес тос терон
Эс трон
OH
11β-Гидроксилаза
OH
O
HO
HO
16α-Гидроксилаза
OH
HO
OH
OH
O
HO
O
HO
17α-Гидрокс ип регненолон
OH
21-Гидроксилаза
O
Прегненолон
17α,20-Лиаза
OH
11β-Гидроксилаза
HO
3β-ол-ДГ
O
O
O
17α,20-Лиаза
Десмолаза
Десмолаза
Эс триол
HO
Эс традиол
O
Аль дос терон
O

38.

Ферменты биосинтеза стероидов
Наименование
Катализируемые реакции
Последствия мутаций
Десмолаза = CYP11A1=P450scc
20, 22-гидроксилирование
холестерина, разрыв связи C21-C22
17α-гидроксилирование прегненолона
или прогестерона, разрыв связи C17C20
11β-гидроксилирование
Недостаточность надпочечников и
гонад, мужской ложный гермафродитизм
Наследственная гиперплазия коры
надпочечников, половой инфантилизм
17α,20-Лиаза = CYP17
11β-Гидроксилаза=CYP11B1
Альдостеронсинтаза=CYP11B2
21-Гидроксилаза=CYP21A/B
Ароматаза=CYP19=P450arom
25-Гидроксилаза=CYP27A
1α-Гидроксилаза=CYP27B1
3β-Гидроксистероиддегидрогеназа/
изомераза I (периферия), II (н/п,
гонады)
17β-Гидроксистероиддегидрогеназа
1 (яичник), 2 (периферия), 3
(семенник)
Наследственная гиперплазия коры
надпочечников
11β,18-гидроксилирование, 18Гиперрениновый гипоальдостеронизм,
оксидирование
гиперальдостеронизм при химерном
гене CYP11B1/CYP11B2
21-гидроксилирование
Врожденная гиперплазия коры
надпочечников (ВГН) с потерей соли
и/или вирилизацией, мужской ложный
гермафродитизм
19-гидроксилирование, последующее Высокий рост, евнухоидность,
окисление и декарбоксилирование,
метаболический синдром (M), ложный
ароматизация кольца A
женский гермафродитизм, аменорея (Ж)
25-гидроксилирование витамина D,
Недостаточность желчных кислот,
27-гидроксилирование холестерина
церебросухожильный ксантоматоз
1α-гидроксилирование 25Витамин D-зависимый рахит типа 1,
гидроксивитамина D
гипокальциемия
перенос двойной связи 5-6→4-5,
Тип 2: Наследственная гиперплазия
окисление 3β-гидроксила
коры н/п, мужской и женский ложный
гермафродитизм, низкорослость
окисление/β-восстановление O17
Тип 3: Преходящий мужской ложный
гермафродитизм

39.

надпочечники
новорожденного с
ВГН
ПОЧКА

40. Эндокринная регуляция кортикотропной оси

Нейропептид Y
КРГ
Вазопрессин
АКТГ
Холестерин
Клетка коры
надпочечников
Прегненолон
ДГА
Кортизол
Лептин
Превращение в активные А и Е,
контроль репродуктивных
функций
Кортизол

41.

Механизмы развития гормональных нарушений при наследственной гиперплазии
коры надпочечников
АКТГ
НОРМА
Кортизол
АКТГ
Кортизол
Андрогены
надпочечников
Наследственная
гиперплазия
коры
надпочечников
Андрогены
надпочечников
(сплошные линии –стимуляция, прерывистые линии
указывает на степнь регуляторного влияния)
ЛГ, ФСГ
Андрогены
семенников
ЛГ, ФСГ
Андрогены
семенников
– торможение, толщина стрелок

42.

Структура гормональных производных
холестана (С27)
OH
OH
Эффекторный
элемент
OH
OH
14
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
O
1
HO
OH
Адресный
элемент
1a,25-Дигидроксивитамин D3
a-Экдизон
O
b-Экдизон
Структура гормональных производных холестана
Рецепторы (VDR и EcR) – транскрипционные факторы
надсемейства ядерных рецепторов
1α,25-(OH)2-D3: регуляция обмена кальция
Экдизоны: Стимуляция метаморфоза
членистоногих и насекомых
OH

43.

Биосинтез гормонально активной формы витамина D3
25
25
25
OH
OH
1α-Гидроксилаза
25-Гидроксилаза
Печень
Почки
1
1
1
HO
HO
HO
25-Гидроксивитамин D3
Витамин D3
OH
1a,25-Дигидроксивитамин D3
Механизм преимущественного синтеза 1,25(OH)2D3
в проксимальных канальцах почек
кровь
эпителий
проксимального
канальца
1α-гидроксилаза
1,25-(OH)2-D3
моча
мегалин
DBP25-OH-D3
DBP-белок,
связывающий
витамин D

44.

Ферменты биосинтеза стероидов
Наименование
Катализируемые реакции
Последствия мутаций
Десмолаза = CYP11A1=P450scc
20, 22-гидроксилирование
холестерина, разрыв связи C21-C22
17α-гидроксилирование прегненолона
или прогестерона, разрыв связи C17C20
11β-гидроксилирование
Недостаточность надпочечников и
гонад, мужской ложный гермафродитизм
Наследственная гиперплазия коры
надпочечников, половой инфантилизм
17α,20-Лиаза = CYP17
Наследственная гиперплазия коры
надпочечников
Альдостеронсинтаза=CYP11B2
11β,18-гидроксилирование, 18Гиперрениновый гипоальдостеронизм,
оксидирование
гиперальдостеронизм при химерном
гене CYP11B1/CYP11B2
21-Гидроксилаза=CYP21A/B
21-гидроксилирование
Врожденная гиперплазия коры
надпочечников (ВГН) с потерей соли
и/или вирилизацией, мужской ложный
гермафродитизм
Ароматаза=CYP19=P450arom
19-гидроксилирование, последующее Высокий рост, евнухоидность,
окисление и декарбоксилирование,
метаболический синдром (M), ложный
ароматизация кольца A
женский гермафродитизм, аменорея (Ж)
25-Гидроксилаза=CYP27A
25-гидроксилирование витамина D,
Недостаточность желчных кислот,
27-гидроксилирование холестерина
церебросухожильный ксантоматоз
1α-Гидроксилаза=CYP27B1
1α-гидроксилирование 25Витамин D-зависимый рахит типа 1,
гидроксивитамина D
гипокальциемия
3β-Гидроксистероиддегидрогеназа/ перенос двойной связи 5-6→4-5,
Тип 2: Наследственная гиперплазия
изомераза I (периферия), II (н/п,
окисление 3β-гидроксила
коры н/п, мужской и женский ложный
гонады)
гермафродитизм, низкорослость
17β-Гидроксистероиддегидрогеназа окисление/β-восстановление O17
Тип 3: Преходящий мужской ложный
1 (яичник), 2 (периферия), 3
гермафродитизм
(семенник)
11β-Гидроксилаза=CYP11B1

45. С23/24-Продукты обмена холестерина с сигнальными функциями

С23/24-стероиды:
желчные кислоты (ядерные рецепторы FXR,
LXR)
сердечные гликозиды (уабаин, маринабуфагенин) (Na/KАТФаза через ассоциированные протеинкиназы)

46.

Продукты обмена холестерина с сигнальными функциями
O
H
H
O
OH
H
HO
H
OH
хенодезоксихолевая
кислота
HO
O
5,6-24(S),25-диэпоксихолестерол
Рецепторы (FXR и LXR) – транскрипционные факторы
надсемейства ядерных рецепторов
Желчные кислоты (ядерные рецепторы FXR):
компоненты системы переваривания липидов, регуляторы обмена холестерина;
Окисленные производные холестерина (ядерные рецепторы LXR):
регуляторы обмена желчных и жирных кислот и холестерина

47.

С23/24-стероиды
Биосинтез желчных кислот
кислый путь
OH
COOH
CYP27
HO
нейтральный
путь
HO
холестерин
CYP7A
HO
CYP7B1
OH
CYP7B1
HO
HO
OH
3a-HSD
Эпимеризация
5β-редуктаза
CYP12
O
3b-HSD/I
OH
5β-редуктаза
3a-HSD
HO
OH
3b-HSD/I
5β-редуктаза
OH
3a-HSD
Окислительноеокисление
боковой
отщепление части
(С25цепи
С27) боковой цепи
HO
OH
окисление
боковой
цепи
HO
COOH
COOH
HO
3a-HSD
HO
OH
HO
HO
OH
3b-HSD/I
OH
7а-оксихолестерин
3b-HSD/I
CYP12
5β-редуктаза
HO
3b-HSD/I
HO
COOH
HO
OH
OH
холевая кислота
хенодезоксихолевая
кислота
глицин или
таурин
HO
C-NHCH2 COOH
O
HO
OH
гликохолевая кислота
окисление
Окислительное
отщепление
боковой части (С25С27)
боковой цепи
цепи
окисление
боковой
цепи (ADH,
ALDH, CoAлигаза,
тиолаза)

48.

Регуляция ферментов биосинтеза желчных кислот
холестерин
(LXR)
CYP7A (экспрессия)
(PXR)
желчные кислоты
холестерин
CYP27
27-OH-холестерин
(LXR)
Обратный транспорт
холестерина в печень
CYP27
атерогенез
CYP7A
гибель от голода

49.

Производные жирных
кислот:
Ретиноевая кислота
Ювенильные гормоны насекомых
Окисленные производные арахидоновой
кислоты
Эйкозаноиды
Эндоканнабиноиды
Эндованиллоиды
Фосфолипиды
Сфинголипиды

50. Производные жирных кислот:

Гормонально активные ретиноиды
Рецепторы (RARα/β/γ и RXRα/β/γ) – транскрипционные факторы
надсемейства ядерных рецепторов
16
17
8 10 12 14
1 6
7 9
11 13
COOH
4
18 19
20 15
COOH
транс-Ретиноевая кислота
ретиноид
RXR
RXR
Ретиноидзависимые
эффекты
9-цис-Ретиноевая
кислота
ретиноид T3
RXR
TR
T3зависимые
эффекты
•Регуляция закрытия нервной
трубки, развития переднезадней ассиметрии
•Регуляция активности
моторных нейронов
•Регуляция процессов памяти
и пространственного
восприятия
•Участие в дифференцировке
слизистых оболочек
•Регуляция роста костей и
мягких тканей

51.

C-OH
Ретинол
Алкогольдегидрогеназа
АДГ
C=O
Ретиналь
RALDH
Ретинальдегидрогеназа
COOH
транс-Ретиноевая кислота
Биосинтез ретиноевой кислоты

52.

O
O
O
O
Ювенильный гормон C18
O
O
O
Ювенильный гормон C17
O
Ювенильный гормон C16
Ювенильные гормоны насекомых
Рецепторы (USP, ultraspiracle) – транскрипционные факторы
надсемейства ядерных рецепторов
Торможение метаморфоза
O

53.

Жирные кислоты
Рецепторы (PPARα/βδ/γ и HNF4α) –транскрипционные
факторы надсемейства ядерных рецепторов;
GPCR – надсемейство рецепторов, сопряженных с Gбелками
H
O
O
O
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Арахидоновая кислота
(Эйкозатетраеновая
кислота)
H
H
H
H
O
O
OH
H
H
H
H
H H
5-Гидроксиэйкозатетраеновая
кислота
O
O
H
H
H
H
H H
5-Оксоэйккзатетраеновая
кислота
Сродство к PPARγ
Жирные кислоты: регуляция собственного обмена, обмена желчных кислот, холестерина,
глюкозы, воспалительной реакции

54.

Рецепоторы жирных кислот надсемейства
рецепторов, сопряженных с G-белками
GPR40
ЖК с короткой цепью
ЖК со средней цепью
ЖК с длинной цепью
GPR41
GPR43
+
+
GPR84
GPR120
+
+
+

55.

Эйкозаноиды
O
7
9
5
3
1
COOH
(PG – простагландин)
OH
COOH
20
11
13 15
17
OH
OH
Простагландины:
19
OH
OH
PGE1
COOH
Стимуляция сокращений матки, бронхов, миокарда
Подавление желудочной секреции, агрегации
тромбоцитов, тонуса сосудов
Стимуляция воспалительного процесса, гликолиза
Лизис желтого тела яичника
COOH
Тромбоксаны:
PGF1a
O
OH
COOH
OH
OH
OH
PGE2
OH
PGF2a
O
OH
COOH
OH
OH
OH
PGE3
Физиологические антагонисты простагландинов в
действии на агрегацию тромбоцитов и
вазоконстрикцию
OH
PGF3a
O
O
COOH
COOH
OH
OH
PGA1
PGB1
Лейкотриены:
Стимуляция дыхания, сокращений кишечника
Противовоспалительное действие
COOH
COOH
O
O
O
OH
Тромбоксан A2 (TXA2)
OH
OH
O
Простациклин J2
COOH
COOH
Лейкотриен A4
OH
O
15-Дезокси-12,14-диен-PGJ2
COOH
OH
Лейкотриен B4
Надсемейство рецепторов,
сопряженных с G-белками

56.

Структура (-)-D9-тетрагидроканнабинола
(Cannabis sativa(марихуаны))
и некоторых эндоканнабиноидов
OH
Рецепторы (CB1/2) –
надсемейство рецепторов,
сопряженных с G-белками
O
(-)-D 9-Тетрагидроканнабинол
O
O
OH
OH
N
1) эфиры
жирных
O арахидоновой и других
H
OH CB1
кислот с глицерином
CB2 N-Арахидоноил-этаноламин (анандамид)
2-Арахидоноил-глицерол
H
N
OH
введение
каннабиноидов
OH
O
O
OH
Гомо- -линоленил-этаноламин
CB1
Простой
2-арахидоноил2) эфир
амидные
производные арахидоновой
O
глицерол (ноладин)
OH
других Oжирных кислот
N-Арахидоноил-дофамин
CB1
OH
7,10,13,16-Докозатетраеноил-этаноламин
CB1
O
O
OCH3
OH
Альванил
Снижение локомоции
анальгезия
гипотермия,
орексигенное действие
N
H
OH
N
H
N
H
и
O
NH2
CB2
O-Арахидоноил-этаноламин (виродхамин)
Жировая ткань, печень: жирная пища
→эндоканнабиноиды→липосинтез
Иммунная система: воспалительная реакция
каннабиноиды
подавление
экспрессии
КРГ
блуждающий нерв
(подавление чувства
насыщения)
сенситизация
рецепторов
орексинов
рост потребления пищи

57.

Структура эндованиллоидов
(эндогенные производные капсаицина перца)
Эндованиллоиды
Ненасыщенные
N-ацилдофамины
Липоксгеназные
продукты арахидоновой
кислоты
Амидные производные
эндоканнабиноида
анандамида
Рецептор (TRPV1) – неселективный катионный канал
быстрого рецепторного потенциала ваниллоидного типа 1
Функции:
Гиперальгезия (особенно воспалительная)

58.

Фосфолипиды

59.

Фосфолипиды
Фактор, активирующий тромбоциты (PAF) (1-O-алкил-2ацетилглицеро-3-фосфохолин ):
ФУНКЦИИ:
Провоспалительные эффекты: хемотаксис, адгезия, миграция,
секреторная активность лейкоцитов
Рецептор (PAFR) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками
1-Пальмитоил-2-олеоил-sn-глицерол-3-фосфохолин
ФУНКЦИИ:
Индукция ферментов β-окисления жирных кислот и кетогенеза в печени
Рецептор (PPARα) – надсемейство ядерных рецепторов

60.

Основные группы сфинголипидов и их роль в
передаче сигнала
Сфинголипиды (соединения
сфингозина с жирными
кислотами)
Передача сигнала
Сфингозин-1-фосфат Рецепторы, сопряженные
с G-белками, и
вторичные посредники
Сфингозин
Фермент-сенсор - Протеинкиназа
Церамид
Фермент-сенсор Протеинфосфатаза
Церамид-1-фосфат
Фермент-сенсор - Фосфолипаза
A2
•Сфингомиелин
•Гликосфинголипиды

61.

Сфинголипиды
Сфингозин-1-фосфат
ФУНКЦИИ:
Стимуляция жизнеспособности , пролиферации, подвижности клеток,
воспалительной реакции
Рецепторы (S1PR1-5) – надсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками

62. Сфинголипиды

Регуляция биосинтеза и
секреции сигнальных
соединений

63. Регуляция биосинтеза и секреции сигнальных соединений

Пункты регуляторного воздействия на
продукцию гормонов
1. Этапы биосинтеза
2. Секреция
3. Ритмичность секреции
Типы регуляторного контроля
1. Нервная регуляция
2. Нейро-эндокринная регуляция
3. Эндокринная регуляция
4. Регуляция продуктами обмена

64. Пункты регуляторного воздействия на продукцию гормонов

Ритмичность секреции СТГ:
роль в половой дифференцировки экспрессии
цитохромов P450 в печени
Андрогены ♂
Эстрогены ♀
3,5 ч
СТГ
СТГ
STAT5a
1,5 ч
печень
STAT5b
Экспрессия
цитохрома
P450
маскулинизация
феминизация
English     Русский Rules