ЛЕЙКОЗЫ у детей
Определение болезни
Распространенность
В каком возрасте встречаются
Этиология
Патогенез острых лейкозов
Схема патогенеза
Естественная эволюция
Острые лейкозы
Диагностика острых лейкозов
Принципы классифицирования
Классификация
Этиология
Этиология
Этиология
Патогенез
Классификация ОЛ (FAB)
Классификация ОЛ
Клиника
Клиника
Клиника
Клиника
Клиника
Клиника
Клиника
Клиника
Клиника
Клиника
Клиника
Нейролейкоз
Поражение ЧМН (парез n. facialis)
Клиника
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика
Цитогенетические аномалии
Диагностика
Диагностика
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Пре-пре-В (CD19+CD34+/-CD20-CD10+)
ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ М2 (CD13+ CD33+ CD34+/- HLA-DR+/-)
Прогностические факторы при ОЛЛ (НИИ ДГ, 2005)
Б.А., 4 года
Б.А., 4 года
Б.А., 4 года
Критерии ремиссии
Рецидивы
Терминальный период
Дифференциальный диагноз
Лечение
Лечение ОЛЛ
Лечение ОМЛ
Лечение
Лечение
Лечение
5-летняя безрецидивная выживаемость детей с ОЛЛ
5-летняя безрецидивная выживаемость детей с ОЛЛ протокол ALL-BFM-90m
ОМЛ протоколы AML -91 и AML-2000
Противорецидивное лечение детей с ОЛЛ
ХМЛ
Патогенез
Классификация
ХМЛ
Взрослый тип ХМЛ (Ph´ +)
Взрослый тип ХМЛ (Ph´ +)
Взрослый тип ХМЛ (Ph´ +)
Ч.О., 14 лет
Ч.О., 14 лет
Ч.О., 14 лет
Ювенильный тип ХМЛ (Ph´ -)
Лечение
Диспансерный учет
Спасибо за внимание!
25.45M
Category: medicinemedicine

Лейкозы у детей

1. ЛЕЙКОЗЫ у детей

2. Определение болезни

• Лейкозы – гетерогенная группа
опухолей, характеризующаяся
клональной пролиферацией одного
типа незрелых кроветворных клеток
• Общие признаки лейкозов:
– Клональные заболевания – т.е. возникают из
одной мутировавшей кроветворной клетки;
• Лейкозы в той или иной степени
сохраняют признаки принадлежности к
той или иной клеточной линии:
– Определяет выбор программы лечения и прогноз

3. Распространенность

• ~ 1/3 среди ЗНО
• ~ ½ среди гемобластозов
• 2-5/100 000 детей
• 3,5/100 000 детей (УР)
• Пик заболеваемости в 3-5 лет (40%)
• Чаще страдают мальчики

4. В каком возрасте встречаются

Острые лейкозы в любом возрасте:
ОЛЛ
чаще у детей
ОМЛ
чаще у взрослых
Хронические лейкозы чаще у взрослых:
ХЛЛ
только взрослые после
40 лет
ХМЛ
бывает у детей, но
медиана возраста 53
года

5. Этиология

Этиология не известна, но идентифицирован ряд
предрасполагающих факторов:
• «Внешние» факторы:
– Ионизирующая радиация
– Канцерогены и некоторые лекарственные препараты
– Вирусные инфекции
• «Внутренние» факторы:
– Некоторые пациенты имеют семейную предрасположенность
– Ряд наследственный заболеваний (синдром Дауна и др.),
характеризующиеся хромосомной нестабильностью
– Иммунодефицитные состояния (синдром Нейменгена,
атаксия-телеангиоэктазия)
– Хроническая дисфункция костного мозга
(миелопролиферативные болезни, МДС, апластическая
анемия и пароксизмальная ночная гемоглобинурия)

6. Патогенез острых лейкозов

• Возникает в результате малигнизации стволовой
гемопоэтической (кроветворной) клетки, что
приводит:
– к неконтролируемой пролиферации и блоку созревания
на уровне примитивной бластной клетки
• Бласт – (субстрат острого лейкоза) незрелая
клетка, для которой морфологически нельзя
убедительно распознать к какой клеточной линии
она принадлежит
• Клинические проявления связаны с
пролиферацией, накоплением и инвазией
бластами нормальных тканей:
– костный мозг,
– печень, селезенку, л/узлы, ЦНС, кожу (сыпь или
опухоли)

7. Схема патогенеза

СКК
Миелоидная к.п.
Мутация

активация
онкогена
Стволовая клетка крови (СКК)
Миелоидная клетка-предшественница
Вторичное
воздействие
Гранулоциты
Острый миелоидный лейкоз

8. Естественная эволюция

• Нарастающая недостаточность костного
мозга и нарушения гемопоэза могут
приводить к панцитопении с
последующей смертью от:
– геморрагических осложнений
• внутричерепные кровоизлияния,
• ДВС-синдром
– инфекций

9. Острые лейкозы

• Периферическая кровь:
─ Анемия (нормохромная, нормоцитарная) ±
─ Тромбоцитопения ±
─ Любое количество лейкоцитов (3 варианта):
• Лейкемический – гиперлейкоцитоз за счет
бластемии
• Сублейкемический – бластемия без
лейкоцитоза
• Алейкемический – лейкопения без бластемии

10. Диагностика острых лейкозов

Что нужно сделать, чтобы
верифицировать диагноз?
• Подтвердить увеличение популяции
незрелых (опухолевых) клеток в
костном мозге (миелограмма):
– ≥ 20% бластов диагностически значимо
(ВОЗ, 2016)
• Идентифицировать принадлежность
бластов к конкретной клеточной линии:

11. Принципы классифицирования

• Лейкозы делятся на 2 большие группы:
– Острые лейкозы – быстрое начало, очень
агрессивное течение,
недифференцированные ранние клетки бласты
– Хронические лейкозы – постепенное
развитие симптомов, менее агрессивное
течение, поражение на уровне более
зрелых клеток
• Острые и хронические лейкозы

12. Классификация

• Острый лейкоз (молодые
незрелые бластные клетки) С91-92
• Врожденный лейкоз (до 1%) – в
возрасте до 3 мес.
• Хронический лейкоз (более
зрелые клетки гранулоцитарного
ряда) – 2-5% (0,1/100 000) С92.1

13. Этиология

Лейкозогенные факторы:
• Химические вещества (экзогенные и
эндогенные)
• Ионизирующая радиация (Хиросима и
Нагасаки, рентгеновское облучение
беременных, у радиологов,
применение радиоактивных P и J)

14. Этиология

• Вирусная теория (у животных,
онкогенные РНК-вирусы, лимфома
Беркитта, вирусо-генетическая
теория Зильбера)
• Генетические факторы (отягощенная
наследственность, монозиготные
близнецы, врожденный лейкоз)
• Хромосомные заболевания (болезнь
Дауна, синдром Кляйнфельтера,
Шерешевского-Тернера, анемия
Фанкони)

15. Этиология

Количественные (гипер- и гиподиплоидный) и структурные (транслокации, делеции) аномалии хромосом.
Ph‘-хромосома (филадельфийская) –
маркер ХМЛ
• ИДС (болезнь Брутона, агаммаглобулинемия, с-м Луи-Бар, ВискоттаОлдрича и др.)

16. Патогенез

Лейкозогенный фактор
Опухолевая клетка
лейкозный клон
40 делений за 3-4 мес.
Опухоль
m = 1 кг
КМН
Метастазы
в печень и др.
Бластемия

17. Классификация ОЛ (FAB)

Форма
ОЛЛ (80-85%)
ОМЛ (12-15%)
– нелимфоидный
Вариант
L1 – микрогенерация
L2 – мезогенерация
L3 – макрогенерация
М0, М1, М2 – ОМЛ
М3 – ОПЛ
М4 – ОММоЛ
М5 – ОМоЛ
М6 – ОЭМ
М7 – мегакариоцитарный

18. Классификация ОЛ

Иммунологические
подварианты ОЛЛ
В-клеточный:
• про-В (ВI)
• пре-пре-В (common, ВII)
• пре-В (ВIII)
• зрелый В (IV)
Т-клеточный:
• про-Т (TI)
• пре-Т (TII)
• кортикальный Т (TIII)
• зрелый Т (TIV)
Период болезни
• предлейкоз
• начальный
• разгара
• ремиссия
• рецидив
• терминальный

19. Клиника

Предлейкозный период
• М.б. повышение Т, снижение аппетита,
слабость, вялость
• Повышенная инфекционная
заболеваемость
• Редко анемия, или гранулоцитопения,
либо тромбоцитопения

20. Клиника

Начальный период
• Нет специфических симптомов
• Маски различных заболеваний
• Длительная Т реакция неясного
генеза у ребенка с ОРВИ, астенизация,
↑ СОЭ
• Некротическая ангина и язвенный
стоматит, рефрактерные к АБ
• Поражение сердца в сочетании с
анемией

21. Клиника

Начальный период
• Артрит, оссалгии, болезненность при
пальпации и перкуссии костей
• Прогрессирующая анемия на фоне
ухудшения общего состояния
ребенка
• Летучие боли в животе, понос и
запор в чередовании

22. Клиника

Период разгара
• Интоксикационный синдром
• Костно-суставной (оссалгии в трубчатых костях, арталгии, артрит, бревиспондилия)
• Анемический (бледность с восковидным оттенком)
• Геморрагический (микроциркуляторный
тип кровоточивости)
• Лимфопролиферативный (ЛАП,
увеличение печени и селезенки)

23. Клиника

24. Клиника

25. Клиника

26. Клиника

27. Клиника

Период разгара
Экстрамедуллярные поражения:
• нейролейкемия
• лейкемиды
• гингивит, стоматит
• интерстициальная пневмония
• энтеропатия
• орхит и др.

28. Клиника

29. Клиника

30. Нейролейкоз

Синдромы:
• гипертензионный
• менингеальный
• менингоэнцефалитический (3, 4, 6, 7,
12)
• диэнцефальный
• доклинический

31. Поражение ЧМН (парез n. facialis)

32. Клиника

• ОЛ до 1 года – все синдромы +
экстрамедуллярные проявления
(лейкемиды, экзофтальм, поражение
мягких тканей, половых органов)
• Врожденный лейкоз – ОМЛ,
выражены все синдромы +
лейкемиды, поражение кишечника и
легких

33. Лабораторная диагностика

Периферическая кровь
• нормохромная анемия I-III степени
• тромбоцитопения
• количество лейкоцитов в норме,
снижено или повышено
(гиперлейкоцитоз), гранулоцитопения,
лимфоцитоз
• бластемия, «лейкемический» провал,
реже алейкемия
• СОЭ увеличена

34. Лабораторная диагностика

Костномозговая пункция
• Цитологические (морфология,
цитохимия)
• Иммунофенотипирование
поверхностных и цитоплазматических
маркеров бластов с помощью поли- и
моноклональных АТ
• Цитогенетический анализ бластов
• Молекулярно-биологический анализ
хромосомных аномалий

35. Лабораторная диагностика

Морфология
• Бластная метаплазия
• Бластоз > 25-30%
• L1, L2, L3 (ОЛЛ)
• М0-7 (ОМЛ)

36. Лабораторная диагностика

Цитохимический анализ
• ОЛЛ – ШИК (PAS) + (гликоген в виде
гранул)
• ОМЛ – МПО +, с суданом черным на
липиды +, эстераза +, PAS- реакция +
(диффузная реакция на гликоген)

37. Лабораторная диагностика

Иммунофенотипирование
• ОЛЛ – лимфоидные маркеры (чаще
пре-В или common)
В-линейные предшественники – 6080%
CD19
В-ОЛЛ – 2-3%
Т-ОЛЛ – 13-15%
• ОМЛ – миелоидные маркеры

38. Лабораторная диагностика

Цитогенетика и молекулярнобиологический анализ
Исследование кариотипа лейкозных
клеток с выявлением транслокаций
или делеций хромосом

39. Цитогенетические аномалии

ОЛЛ
• Транслокации – t (4; 11) t (9; 22)
• Делеция длинного плеча хромосомы
6 и 14 (6q- и 14q-)
• Увеличение общего числа хромосом
(51-65)

40. Диагностика

• УЗИ органов живота, ЛУ
• Рентгенограмма грудной клетки,
трубчатых костей, позвоночника и
черепа – по показаниям
• Консультация окулиста,
невролога –
по показаниям

41. Диагностика

Спинномозговая пункция
• ↑ давления ликвора > 120 мм водн.
ст.
• цитоз, в частности, > 5-6 бластных
клеток или лимфоцитов в 1 мкл
• ↑ белка > 0,33 г/л
• ↓ сахара < 60 мг%

42. ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ Пре-пре-В (CD19+CD34+/-CD20-CD10+)

Морфология
Гранулярный гликоген
CD 19
Экспрессия CD 19
Цитогенетика

43. ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ М2 (CD13+ CD33+ CD34+/- HLA-DR+/-)

Морфология
CD 13
Экспрессия CD 13
МПО (+)

44. Прогностические факторы при ОЛЛ (НИИ ДГ, 2005)

Факторы
благоприя- промежутный
точный
неблагоприятный
Возраст
1-10 лет
> 10 лет
< 1 года
Лейкоцитоз
<20х109/л
20-50х109

> 50х109/л
Иммунофенотип
common
T, B-варианты
CD34 +
Цитогенетика
гиперплоидность
t (9;22), t (4;11)
Ответ на
терапию
в течение 2
нед.
в течение 4
нед.
нет ремиссии
к 33 дню

45. Б.А., 4 года

Поступил 17.02.09 г. с жалобами на
слабость, вялость, отечность кистей рук,
стоп, субфебрильную tº.
Ранний анамнез б/о. Наследственность не
отягощена. 05.2008 – инфекционный мононуклеоз (РКИБ). 3.06 переведен в РДКБ с АА?
Выставлен DS: ВЭБ-инфекция, иммунная
цитопения. 21.11 – рецидивирующая ВЭБинфекция, иммунная панцитопения. Получал
ацикловир, преднизолон, грасальву, ВВИГ.
Состояние тяжелое. Вес 17 кг, рост 104 см.
Т 38,7º. Заднешейные, подчелюстные,
подмышечные, паховые ЛУ 0,7-1,5 см,
плотные, б/б. Отечность IV пальца левой
кисти, отечность стоп, болезненность при
пальпации.

46. Б.А., 4 года

Дыхание везикулярное, ЧД 24, тоны ритмичные, ЧСС 104. Печень + 2-3 см, селезенка
+ 3 см, органы плотные. Физиологические
отправления б/о. Менингеальные знаки (-).
ПАК: эр. 4,77, Hb 122, л. 21,6, бл. 67, э. 1, п.
4, с. 10, л. 16, м. 2, СОЭ 17, тр. 165. Ликвор в
норме.
Миелограмма: МСС 58 тыс., мегакариоциты 0, бл. 84%, мономорфные, средних размеров с высоким ядерно-цитоплазматическим
соотношением. МПО (-), липиды (-), гликоген
(+) в виде гранул в 80% бластных клеток.

47.

48.

49. Б.А., 4 года

Клинический диагноз: ОЛЛ, ВII
вариант, период разгара,
промежуточная группа риска
Лечение по протоколу ALL-BFM-2002
4.03 (через 2 недели от начала
лечения) в КМ 0,4% бластных клеток
(костномозговая ремиссия)

50.

51. Критерии ремиссии

• Отсутствие клинических проявлений
болезни
9
• Hb > 100 г/л, Л. не < 3х10 /л, Тр. >
9
100х10 /л
• КМ – бластные клетки не > 5%,
лимфоциты не > 30%
• Ремиссия более 5 лет выздоровление

52. Рецидивы

по локализации
• костномозговой
• экстрамедуллярный
• смешанный
по времени
• ранний
• поздний

53. Терминальный период

Причины смерти:
• «лейкозная» интоксикация
• кровоизлияния в жизненно важные
органы
• вторичная инфекция (пневмония,
сепсис, язвенно-некротический
энтероколит, вирусная и грибковая
инфекция)

54. Дифференциальный диагноз

• Инфекционный мононуклеоз
• Тяжелая вирусная инфекция с реактивной ЛАП
• Лейкемоидные реакции лимфатического типа
• Анемии (апластическая, мегалобластная,
гемолитическая)
• ИТП
• Сепсис
• Другие гемобластозы (ЛХ, НХЛ, гистиоцитозы)
• Бластный криз ХМЛ

55. Лечение

Цель – максимальная эрадикация
лейкозных клеток
Методы
• ПХТ, краниальное облучение, СТ
Этапы
• Индукция ремиссии
• Консолидация ремиссии
• Поддерживающая терапия

56. Лечение ОЛЛ

ALL-BFM-90m, МБ-91, ALL-BFM-2002m
• Высокодозная, дифференцированная ПХТ
в зависимости группы риска
• Лечение блоками с постоянной сменой
препаратов (протоколы I, M, II),
краниальная ЛТ
• Индукция + консолидация = 6 мес.
• Поддерживающая терапия – 1,5-2 года
• Длительность лечения – 2-2,5 года
• Высокая выживаемость

57. Лечение ОМЛ

AМL-BFM-83, ОМЛ-91
• Индукция 7 дней, консолидация 2
мес.
• Поддерживающая терапия (до 2-х
лет)

58. Лечение

Сопроводительная терапия
• Максимальный психологический
комфорт для больного и родителей
• Санитарно-гигиенический режим
• Массивная инфузионная терапия (I,
M)
• Профилактика и лечение инфекций
(АБ, противогрибковые и
противовирусные средства, ВВИГ)

59. Лечение

• Антидотная терапия (МТХ+CF, Ц+М)
• Противорвотная терапия (зофран,
китрил)
• Борьба с болью
• Заместительная терапия (ЭМ, ТК, СЗП)
• КСФ (нейпоген, грасальва, лейкостим,
граноцит)
• Парентеральное питание
• Симптоматическая терапия

60. Лечение

ТГСК
• Аутотрансплантация
• Родственная или неродственная
аллотрансплантация

61. 5-летняя безрецидивная выживаемость детей с ОЛЛ

1,0
1
,9
,8
65,3%
n = 42
22,3%
n = 25
,7
,6
,5
,4
2
,3
,2
,1
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 110 120 130 140
месяцы
1 – Программное лечение
2 – Непрограммное лечение

62. 5-летняя безрецидивная выживаемость детей с ОЛЛ протокол ALL-BFM-90m

1,0
,9
1.
,8
72,3% n = 28
,7
2. 62,1% n = 14
,6
,5
,4
3. 22,5% n = 8
,3
,2
,1
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 110 120 130 140
месяцы
1 - Стандартный риск
2 - Средний риск
3 - Высокий риск

63. ОМЛ протоколы AML -91 и AML-2000

Первичная ремиссия достигнута у 84,5%
5-летняя выживаемость – 40% (с 1995 г.)

64. Противорецидивное лечение детей с ОЛЛ

протокол ALL-REZ-BFM-96
ремиссия – 64,3%
Аллогенная неродственная
ТГСК – 4 детей

65. ХМЛ

приобретенное клоновое
миелопролиферативное
заболевание, возникающее из ранних
предшественников миелопоэза,
морфологическим субстратом
которого являются преимущественно созревающие и зрелые
гранулоциты

66. Патогенез

Мутация СКК
Ph´-хромосома t (9;22)
Химерный ген bcr/abl
Синтез р 210 с высокой тирозиназной активностью
Опухолевый клон

67.

ХМЛ
Транслокация t(9;22) и bcr/abl

68. Классификация

Тип
Фаза
• взрослый (Ph´• хроническая
положительный)
• акселерации
• ювенильный
• бластный криз
(Ph´-отрицательный)

69. ХМЛ

Фазы болезни
Хроническая фаза
42-55 мес.
Фаза
Бластный
акселерации
криз
9 мес.
6-9 мес.

70. Взрослый тип ХМЛ (Ph´ +)

Хроническая фаза
• постепенное начало, ↑ печени, селезенки
• случайно выявленный гиперлейкоцитоз
с преобладанием незрелых клеток
• эозинофильно-базофильная ассоциация
• нормохромная анемия, СОЭ ↑
• тромбоциты в норме или ↑
• в КМ ↑ МСС за счет клеток гранулоцитарного ряда, ↑ эозинофилов и базофилов

71. Взрослый тип ХМЛ (Ph´ +)

Фаза акселерации
• нарастает интоксикация и
клиническая симптоматика
• рост лейкоцитоза, промиелоцитов
и базофилов
• анемия и
тромбоцитопения

72. Взрослый тип ХМЛ (Ph´ +)

Терминальная, острая фаза
• Клиника острого бластного криза
(миелоидный или лимфоидный)
• Бластные клетки > 20-30%

73. Ч.О., 14 лет

Поступила 17.11.04 г. с жалобами на
слабость, похудание, увеличение живота,
субфебрильную tº.
Развитие болезни. Повышение tº до 38º с
29.10. Лечилась по поводу ОРВИ. 16.11 –
УЗИ живота (селезенка 230х118 мм, печень правая доля 142, левая – 64 мм, эхогенность
обычная, увеличение ЛУ в воротах
селезенки и вдоль брюшного отдела
аорты). Направлена к гематологу.

74. Ч.О., 14 лет

Состояние тяжелое. Бледная.
Конгломерат паховых ЛУ, эластической
консистенции, б/б, 10х6 мм. Дыхание
везикулярное. Тоны ритмичные. Печень + 2
см, селезенка + 20 см, плотные.
12
ПАК: эр. 2,77х10 /л, Hb 104 г/л, лейк.
9
320х10 /л, бл. 6, промиел. 15, миел. 13, ю. 3,
п. 20, с. 16, л. 4, м. 4, э. 12, баз. 6, СОЭ 10
9
мм/ч, тр. 561х10 /л.

75. Ч.О., 14 лет

Миелограмма: костный мозг
полиморфный, гиперклеточный,
представлен в основном клетками
миелоидного ряда, базофильноэозинофильная ассоциация. Бл. 6,8%.
Гипермегакариоцитоз.
Клинический диагноз: ХМЛ,
взрослый вариант, фаза
акселерации.

76. Ювенильный тип ХМЛ (Ph´ -)

• Чаще у детей < 2 лет
• Скоротечное развитие болезни
• Клиника ОЛ
• Гиперлейкоцитоз (промиелоциты,
миелобласты, моноциты)
• Анемия, ТП, ↑ СОЭ, ↑ Hb F
• КМ – ↑ МСС, бластные клетки и
моноциты

77. Лечение

• ТГСК
• Ингибиторы тирозинкиназы
(иматиниб=гливек, дазатиниб,
нилотиниб)
• Гидроксимочевина
• Препараты ИФ-α2в (роферон А,
пегасис)
• Лечение бластного криза – сложная
задача

78. Диспансерный учет

• V группа
• Педиатр, гематолог
• III группа учета после 5 лет
ремиссии
• Профилактические прививки по
индивидуальному графику

79. Спасибо за внимание!

English     Русский Rules