Метаболизм липидов

1.

ТЕМА ЛЕКЦИИ
МЕТАБОЛИЗМ
ЛИПИДОВ

2.

РАССМАТРИВАЕМЫЕ ВОПРОСЫ
ЛЕКЦИИ:
1. Тканевой липолиз, его регуляция.
2. β-окисление предельных жирных
кислот.
3. Метаболическая судьба ацетил-КоА.
4. Кетогенез.
5. Реакции кетогенеза и утилизации
кетоновых тел во внепечёночных
тканях

3.

Триглицериды (ТАГ) гидролизуются в
жировой ткани (адипоцитах). Процесс
происходит в цитозоле. Тканевой липолиз
происходит под действием специфических
липаз – тканевых ферментов до глицерола
и жирных кислот, которые в дальнейшем
используются как энергетический
материал.
В жировой ткани содержится несколько
липаз: триглицеридлипаза (ТАГ-липаза),
диглицеридлипаза (ДАГ-липаза),
моноглицеридлипаза МАГ-липаза).

4.

Тканевой липолиз – это гидролиз
триацилглицеролов в жировой и других
тканях

5.

ТКАНЕВОЙ ЛИПОЛИЗ

6.

РЕГУЛЯЦИЯ
Триацилглицероллипаза (ТАГлипаза) - регуляторный
фермент и активируется рядом
гормонов (адреналином,
норадреналином, глюкагоном,
инсулином,
глюкокортикоидами)

7.

Ключевой фермент тканевого
липолиза –
ТАГ-липаза гормончувствительная
Глюкогон
Адреналин
Тиреоидные
гомоны
Инсулин

8.

РЕГУЛЯЦИЯ ТКАНЕВОГО ЛИПОЛИЗА
ФАКТОРЫ МЕХАНИЗМ АКТИВНОСТЬ
ДЕЙСТВИЯ ТАГ ЛИПАЗЫ
АДРЕНАЛИН АДЕНИЛАТ
УВЕЛИЧЕНИЕ
ЦИКЛАЗНЫЙ АКТИВНОСТИ
ГЛЮКАГОН
МЕХАНИЗМ
ИНСУЛИН
ТИРОЗИН УМЕНЬШЕНИЕ
КИНАЗНЫЙ АКТИВНОСТИ
МЕХАНИЗМ
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
ЯДЕРНЫЙ
МЕХАНИЗМ
СИНТЕЗ
ТАГ-ЛИПАЗ

9.

10.

ОБМЕН ГЛИЦЕРОЛА И ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Свободные
жирные
кислоты
и
глицерол попадают в кровь, где жирные
кислоты связываются с альбуминами
попадают в печень и подвергаются или
β-окислению,
или
частично
используются для синтеза эндогенных
триглицеридов
(ТАГ),
фосфоглицеридов
ГФЛ),
сфинголипидов.

11.

12.

МЕТАБОЛИЗМ ГЛИЦЕРОЛА
В адипоцитах глицерол не
метаболизируется. Он поступает в
кровоток и доставляется в печень, и
частично – в почки, где последовательно
превращается в дигидроксиацетон
фосфат (ДАФ), который может поступить
либо в процесс гликолиза, либо служит
основой для синтеза ТАГ и ГФЛ. Таким
образом, метаболизм глицерола связывает
обмен липидов и углеводов.

13.

МЕТАБОЛИЗМ ГЛИЦЕРОЛА
• Глицерол + АТФ → гл-3-фосф. + НАД+ →
НАДН+Н+ и глицеральдегид-3 фосфат (ГАФ)
→ дигидроксиацетонфосфат (ДАФ).
Гликолиз → образование ПВК
• Анаэробные условия: образование молочной
кислоты (лактат).
• Аэробные условия – образование Ац.КоА →
ЦТК→ ЦПЭ (= вода и АТФ)
• Синтез эндогенных ТАГ или ГФЛ

14.

15.

β-окисление насыщенных ЖК
СТАДИИ:
1. Активация ЖК в цитозоле: при участии HSKoA и АТФ ( Фермент – ацилКоА синтетаза)
2. Транспорт в митохондрии с помощью
карнитина (фермент карнитинацилтрансфераза I и II)
3. Собственно процесс окисления
4. Образование ацетил-КоА и восстановленных
коферментов ФАДН2 и НАДН+Н+ (передача
протонов и электронов в цепь переноса
электронов)

16.

Первая стадия – активирование жирной
кислоты в цитозоле с участием HS-KoA и
образованием ацилов КоА.
Активация идет в два этапе: сначала кислота
взаимодействует с АТФ. Образуется
ациладенилаты (R-СО-АМФ) и пирофосфаты.
Последние мгновенно гидролизуются
пирофосфатазой до ортофосфатов, это делает
реакцию ацилирования кислот необратимой.
Затем АМФ в ациладенилатах замещается
радикалами-КоА и получаются ацилы-КоА.

17.

Жирные кислоты
транспортируются в плазме крови
в комплексе с альбумином
Активация жирной кислоты в клетке:
HS-KoA
АТФ
АМФ + ФФн
R-COOH
Жирная
кислота
Ацил-КоА- синтетаза
R-CO~SKoA
АцилКоА

18.

Вторая стадия. Активированная жирная кислота
– ацилы КоА переходят в матрикс митохондрий с
участием переносчика – карнитина. Для синтеза
карнитина необходимы незаменимые
аминокислоты: ЛИЗ, МЕТ. (Карнитин также
содержится в мясных продуктах). Недостаток
этих кислот нарушает транспорт ацилов жирных
кислот в митохондрии для их β-окисления.
Процесс переноса ацилов кислот осуществляется
ферментами -карнитинацилтрансфераза I и II.
Синтез I фермента регулирует гормоном роста, а
малонил КоА (метаболит синтеза жирных
кислот) ингибирует его синтез.

19.

20.

Транспорт ацил-КоА в митохондрию
Малонил КоА
+
Соматотропин

21.

Карнитин, участвующий в транспорте ацилов
митохондрию, синтезируется в организме человека из
аминокислот лизина и метионина при участии
фермента ϒ-бутиробетаингидроксилазы. В случае
длительной физической нагрузки (у спортсменов) для
повышения транспорта активных жирных кислот в
матрикс митохондрий внутрь принимают препарат
L-карнитин.
Напротив, при ишемии миокарда, β-окисление жирных
кислот, при котором потребляется большое количество
кислорода, блокируют с целью включения в
энергообеспечение распад глюкозы.
Для этого применяют препарат «Милдронат»
(мельдоний), который ингибирует синтез
ϒ-бутиробетаингидроксилазы, а следовательно синтез
карнитина. Таким образом, процесс окисления жирных
кислот не происходит.

22.

23.

β
ФАД
α
ФАДН2+
ацилКоАдегидрогеназа
Ацил КоА
еноилКоА
Н2О
еноилКоА-гидротаза
ЦТК
Дыхательная цепь
ацилКоА
β-гидроксиацилКоА
ацетилКоА
НАДН + Н+
β-кетоацилКоАтиолаза
НАД+
β-гидроксиацилКоАдегидрогеназа
НSКоА
β-кетоацилКоА

24.

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ РОЛЬ
АЦЕТИЛ-КоА
• Синтез холестерола
• Синтез кетоновых тел
• Синтез жирных кислот
• Образование малонил КоА (синтез
жирных кислот)
• Поступление в цикл
трикарбоновых кислот

25.

Метаболическая роль ацетилКоА
↑
Инсулин/глюкогон
HSKoA НАД+ НАДН+Н+
СО2
пируват
ПДК
СН3-СО~SKоА
АТФ/АДФ
Ацетил КоА
оксалоацетат
энергия
Ацил КоА
Инсулин/глюкогон
↓
-окисление ЖК
↓
ЦТК
Ацетоацетат,
-гидроксибутират
цитрат
АТФ/АДФ ↑
Синтез жирных
кислот и
холестерола
кетогенез
Матрикс
митохондрий
цитозоль
В кровь
(получение энергии во
внепеченочных тканях)

26.

27.

Поступление в печень больших количеств
жирных кислот в митохондрии гепатоцитов
способствует активации процесса их
β-окисления, и, как следствие, повышение
содержания ацетилов-КоА, НАДН+Н+, АТФ.
Эти вещества являются ингибиторами
регуляторных ферментов цикла Кребса.
Замедляются его реакции. Тогда гепатоциты
начинают активно использовать продукт распада
β-окисления жирных кислот - ацетил-КоА на
биосинтез кетоновых тел, поскольку
заблокирован цикл трикарбоновых кислот.

28.

КЕТОГЕНЕЗ
Кетоновые тела – Ацетоацетат, ацетон и
3(β) –гидроксибутират.
Синтез проходит в матриксе митохондрий
печеночных клеток из 3 молей Ацетил-КоА
образуется 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА и
под действием ГМГ-КоА-лиазы = ацетоацетата,
который при + НАДН+Н+ и фермента
3-гидроксибутиратдегидрогеназы превращается
в 3-гидроксибутират.
При длительном голодании клетки мозга могут
использовать кетоновые тела для получения энергии.

29.

Кетогенез
(синтез
кетоновых
тел)
происходит
в печени

30.

31.

32.

В условиях длительного голодания 75%
энергетических потребностей нервной системы
удовлетворяется за счет ацетоацетата. Таким
образом, использование кетоновых тел как
источника энергии предотвращает неадекватную
мобилизацию других резервных источников,
например, жирных кислот из жировых депо.
Исключением является печень. Она не
использует кетоновые тела в качестве источника
энергии.
В клетках нервной ткани креатинфосфат
поддерживает жизнеспособность клеток при
отсутствии кислорода.

33.

Ацетоацетат и 3-гидроксибутират из печени
поступают в кровь. В норме их содержание в
крови характеризуется низкими значениями (в
сыворотке крови – 0,03 – 0,2 ммоль/л).
Их следы появляются в моче.
Ацетон образуется только при высоких
концентрациях кетоновых тел в крови.
Он выделяется через почки с мочой, в составе
выдыхаемого воздуха в легких и через потовые
железы, что позволяет в определенной мере
избавиться от избытка кетоновых тел в
организме.

34.

Из крови ацетоацетат и 3-гидроксибутират
могут поступать в миокард, скелетные
мышцы, почки (корковый слой) нервную
ткань и другие органы. В них кетоновые
тела снова превращаются в ацетил-КоА,
которые окисляются в цикле
трикарбоновых кислот (цикл Кребса) с
высвобождением энергии для нужд тканей.
Часть кетоновых тел выделяется с мочой,
ацетон – через легкие.

35.

Утилизация кетоновых тел в тканях

36.

ПАТОЛОГИИ
При патологических состояниях ( сахарный
диабет, токсикоз беременности, длительное
голодание, тяжелая физическая нагрузка,
обильная жирная пища и др.) концентрация
кетоновых тел в крови может значительно
повышаться (до 16 – 20 ммоль/л при норме
0,03 – 0,2 ммоль/л).
Повышение кетоновых тел в крови
называется – кетонемия,
Появление их в моче – кетонурия.

37.

ТЕМА СЛЕДУЮЩЕЙ ЛЕКЦИИ
• Синтез холестерола.
Биологическая роль
• Синтез триацилглицеролов,
глицерофосфолипидов.
• Регуляция и патология
обмена липидов