Необъяснимое бесплодие А.Шалаби

1.

Необъяснимое бесплодие:
Варианты лечения
Доказательства и
рекомендации
Доктор Акрам Шалаби
Главный консультант
Акушерство, гинекология & Бесплодие
Кемерово / Россия
Апрель 2020

2. Необъяснимое бесплодие

- Невозможность забеременеть после 1 года
незащищенного полового акта без идентифицируемой
причины после базовых тестов оценки бесплодия
Randolph 2000 , Zegers – Hochchild et al .2017
Стандартные тесты, необходимые для диагностики UEI:
1- Нормальная овуляторная функция :Midluteal serum P4
Подъём ЛГ в моче
Мониторинг фолликулов
2- Adequate SFA ( WHO 2010 )
3-At least one patent tube ( HSG, SSG, Laparoscopy - debatable role )
Crosignani et al 1993

3.

Распространенность: 30-50% бесплодных пар
соответствуют вышеуказанным критериям
Esteves et al 2015 , Collins & Crosignani 1992
10-20 %
Balen 2003
Мужской фактор
30%
Женский фактор
30-35 %
Совместный
20%
UEI
15-20 %
Необъяснимое бесплодие снижается с расширением
диагностических тестов

4. Предполагаемые причины необъяснимого бесплодия

Ненормальный фоликулогенез , LUF , PRL, LPD,
цитологические/генетические дефекты яйцеклетки , задержка
созревания яйцеклеток , эмбрионы низкого качества
Аномальная трубно-реснитчатая деятельность , измененная
трубная иммунологическая среда, выделение эмбриотоксических
веществ
Патология эндометрия:
Дефект белков эндометрия
Изменение производства интегринов
Неправильная активность T & NK клеток
Аномальная перфузия матки
Неоднородный гиперэхогенный эндометрий
Отрицательный РСТ

5.

UK Data 2014 / Mikael Haggstrom

6. Причины необъяснимого бесплодия

Нарушение оплодотворяющей способности спермы,
ультраструктурные аномалии головки спермы
Измененный перитонеальный иммунитет,
минимальный / легкий эндометриоз
Diagnosis of UEI is primarily by exclusion

7. Управление необъяснимым бесплодием

В 23-37 лет
1996
PR / месяц
30 % в первые 2 месяца
8% через 6 месяцев
4% после 9-12 месяцев
Zinaman et al
Цели лечения UEI : увеличить месячный PR выше естественного
показателя на 1,5-3%
Как? Увеличивая количество гамет, улучшая качество гамет и облегчая их
взаимодействие
Когда ? Зависит от возраста женщины, продолжительности бесплодия и
предыдущей истории беременности
Рекомендации, перечисленные ниже, основаны на фактических данных
Канадское общество фертильности и андрологии
William Buckett and Sony Sierra RBMO issue 4 /2019
По данным Канадской целевой группы по профилактической
медицинской помощи 2003

8. Управление cont.

Typically empirical -as the specific & potentially treatable abnormality is
lacking
Soules et el. 2000
Применение поэтапного подхода из наименее инвазивного и
наименее дорогого варианта с последующим постепенным
переходом к ВРТ
Недавно был утвержден быстрый путь к ART Reindollar et al. 2010
Параметры : Expectant ( Conservative )
Management
Хирургия ( лапароскопия )
ВМИ
Стимуляция яичников ( oral agents / Gns) + IUI or TSI
ВРТ/ ИКСИ

9. Выжидательная тактика

В хорошем прогнозе пары ( 35 лет, 2-3 года бесплодие и низкий уровень
тревоги)
Накопительный PR более 2 лет
72% у молодых женщин
45% в 35 лет
30 % с бесплодием 5 лет
3 лет 60%
Godon & Spirof 2002
5 лет 80%
Randolph 2000
RCT n= 253 хороший прогноз пары ( 2 года бесплодие без вмешательства в
течение 6 месяцев)
LBR 27 %
Steures et al. 2006
RCT
193
580 пар .
Expectant
2.5 года бесплодие
194 CC
193 Un-stimulated IUI
в течение
LBR через 6 месяцев 17% 32/193 vs
14% 26/192 CC arm .
23% 43/191 IUI ( нет статистической значимости )
Bhattacharya et al. 2008

10. Выжидательная тактика

Рекомендации :
В хорошем прогнозе пары ( Основано на возрасте и
длительности бесплодия ) может быть предложен
выжидательный менеджмент
Уровень IA
NICE рекомендации 2013 рекомендовали:
Выжидать Rx в течение 2 лет прежде чем перейти к IVF ,
исключая IUI как промежуточное лечение
Выжидание Rx может быть изменено с изменением стиля
жизни

11. Лапароскопическая хирургия

Лапароскопия не показана при отсутствии патологии маточных
труб или таза, наблюдаемой с помощью HSG или УЗИ органов
малого таза.
Тем не менее, лапароскопия рекомендуется для молодых
женщин с бесплодием 3 года при отсутствии признаков
отклонения.
2015
ASRM guidelines
2 РКИ 717 женщин с необъяснимым бесплодием
Marcous et al 1997
341 Минимальный/ умеренный эндометриоз аблация/адгезия
Частота живорождений 31% с ежемесячной частотой от 4.7 в
группе хирургии vs 18 % и 2.4 % соответственно ( без хирургии)

12. Лапароскопическая хирургия

у 263 женщин без эндометриоза управляются
выжидательно после операции , ежемесячная частота
беременностей - 3.5%
Berude et al 1998
Parazzini сообщил частоте живорождения 19,6% после 12
месяцев лечения минимального / легкого эндометриоза
лапароскопически
Рекомендации: при отсутствии патологии труб / таза
лапароскопия при необъяснимом бесплодии не
оправдана

13. Индукция яичников

Обоснование: больше яйцеклеток, коррекция дисфункции яичников и LPD
С оральными веществами
Cochrane review 2010 Hughes et al .
В 7 испытаниях участвовало 1159 участников: CC was not more effective than no Rx
OR 0.79
SR by Liu et al. 2014
Letrozole vs CC
1776 женщин из 3 исследований
Letrozole
PR 24.5 %
199/809
whilst
CC 20.8%
201 /967
Нет статистической разницы RR 1.26
Нет статистической разницы в нескольких PR : letrozole 4.1% vs 8% C
Рекомендации:
Использование СС не дает никакой выгоды в сравнении с ожидаемым Rx и не
должен предлагаться.
Level 1 A
Ингибиторы ароматазы не дает никакой выгоды в сравнении с CC и не должны
предлагаться.
Level 1 A

14. Естественный цикл при необъяснимом бесплодии

900 пар 4 руки
Guzick et al 1999
ВМИ привела к 5% вероятности зачатия / цикла
18 % шансу забеременеть / пара
Внутрицервикальное осеменение ( ICI ) , IUI , Gns + ICI, Gns + IUI
Любая стимуляция яичников + IUI может быть успешной в 20-30% за 3 цикла
Roy Homburg & Gulam Bahadur 2017
Только один RCT: IUI против ожидаемого Rx (средний возраст 32 года и 2,5 года
бесплодия):
Нет существенной разницы в CLBR 16% после 6 месяцев в группе ожидания vs
23 % в IUI один
Cochrane IUI review Veltman – Velhurst et al. 2016
Рекомендации: Естественный цикл IUI не дает никакой выгоды по сравнению с
ожидаемым Rx. и не должны предлагаться Level I A
Canadian Fertility & Andrology Society Guidelines RBMO 2019
Двойной vs одиночный IUI : Нет существенной разницы
.2010
PR 13.6% vs 14.4 %
Polyzos et al

15. Стимуляция яичников пероральными препаратами при необъяснимом бесплодии

CC + IUI for 3 cycles vs 3 months expectant Rx.
RCT n= 101
Mean age 34yrs
3.6 yrs infertility
CLBR in CC + IUI 31% vs 9% in expectant group
Farquhar et al 2018
CC / IUI vs Letrozole
/ IUI 2 RCTs
Clinical PR 18 % letrozole /IUI vs 11% CC/IUI
37%
36%
18.7 %
Multiple PR 13%
23.3 %
9%
n=214
n= 412
n=900
Fouda and Sayed 2011
Badawy et al. 2009
Diamond et al 2015 a,b
Diamond et al 2015a,b
Рекомендации:
IUI with oral agents is an appropriate Rx. in UEI & more effective than
expectant Rx .
Level 1A
Letrozole & CC are equally effective Level 1A

16. Стимуляция яичников только гонадотропинами

Гонадотропины широко использовали 1980-е и 1999-е годы,
основываясь на гипотезе, что увеличение количества яиц,
доступных для оплодотворения, может увеличить клинический
PR и LBR
No RCTs comparing Gn – stimulation & expectant Rx
Gleicher et al . 2010 reported a possible benefit of Gns - stimulation alone
in UEI but on the expense of increased risk of multiple pregnancy
Рекомендации : Недостаточно доказательств, чтобы
рекомендовать одни гонадотропины в управлении UEI Level IIIL

17. Стимуляция яичников: гонадотропин и внутриматочная инсеминация

Cochrane review 2016 Veltman- Verhlst et al .
Gns / IUI 231 couples
246 Gns only
Higher PR /couple with GNs/IUI ( OR 1.69 )
Multiple PR ranged
5%-12% in both arms
2 small RCTs Gns /IUI
vs
CC/IUI
Ongoing PR
18%
11.6 %
CLBR
31.4%
30.3%
MPR
4.3%
7.4%
Cancellation Rate :Higher ( over-response )
CLBR
32.2 %
Baker et al. 2011
Dankert et al 2007
23.3% AMIGOS trial Diamond et al 2015

18. Гонадотропины/ ВМИ vs Летрозол /ВМИ

Clinical PR
CLBR
LBR
MPR
15.7 % vs
36 %
32.2%
31.8%)
( 24twins, 10 triplets)
18.4%
24 % letrozole /IUI
18.7%
9.4% ( 8 twins )
Baysoy et al 2006
Gregorio et al 2008
Итог :In Gns /IUI higher LBR & MPR is associated with higher Gns dose
Level 11 A
Рекомендации :
Gns /IUI canbe offered to couples with UEI
Level 1B
Gns/IUI is associated with higher PR /cycle & higher MPR /cycle than IUI with oral
agents
Level 1A

19. ВРТ при необъяснимом бесплодии

IVF : Принятый, эффективный и рекомендуемый Rx.
NICE 2004, 2013
Объяснение:
Большее количество и качество яйцеклеток , доступных для оплодотворения
Облегчение оплодотворения
Для документирования оплодотворения и оценки качества эмбрионов
Cochrane review by
One IVF trial
LBR 45.8%
Pandian et al. 2012
vs
Expectant Rx for 09days
vs 3.7%
OR 22
6 RCTs
Goverde et al. 2000
Reidollar et al. 2010
van Rumste et al.2014
Bensdorp et al. 2015
Goldman et al 2014
Nandi et al. 2017
n=
172
503
116
602
154
207
Женщины в возрасте 38-42 лет
CPR (Gns/IUI)
7.80% /cycle
21.4 % after 3cycles
17.2 % after 3cycles
56% after 6cycles
17.3 % after 2cycles
28.7 % after 3 cycles
CPR( IVF )
12.2 % /cycle
52 % after 3 cycles
22.4 %/cycle
58.7% after 3 cycles
49% after 2cycles
33.1 % / cycle

20. ЭКО при необъяснимом бесплодии

Итог :
Существует явное преимущество LBR после ЭКО по сравнению с
другими вариантами лечения.
Стоимость ЭКО должна быть учтена
ЭКО предполагает снижение MPR с его неблагоприятными
событиями (материнская заболеваемость, неонатальный исход)
UK NICE guidelines 2004, 2013 advised against Gns /IUI moving towards
IVF adopting elective SET
Канада принимает SET для устранения рисков множественных
рождений
Bissonnette et al 2011
Рекомендации:
ЭКО может быть предложено как первая линия Rx
Level 1B
ЭКО должно быть предложено после 3 неудачных циклов
стимуляции яичников/IUI
Level 1A

21. ИКСИ при необъяснимом бесплодии

При ЭКО в UEI полная недостаточность оплодотворения возникает в
5-10% случаев
Bungum et al 2004, Jaroudi et al. 2003 Tournaye et al .2002
ICSI не имеет преимуществ перед стандартным ЭКО при бесплодии,
не связанном с мужским фактором
Bhattacharya et al . 2001, Bukulmez et al. 2000
ICSI должен быть первым вариантом лечения в UEI Sertac et al 2000
ICSI должен быть первым вариантом у женщин старше 35 летBalen
2003
LBR 46.7% IVF
vs 50% ICSI
Foong et al 2006

22. ИКСИ при необъяснимом бесплодии

Недавний системный обзор и MA: Предположено , что
рутинная ICSI увеличивает FR и уменьшает TFF
Johnson et al 2013
• Rescue ICSI is advocated in case of TFF leading to PR ranging
from 9.7% to 44%
Beck- Frucher et al. 2014
Рекомендации :
Нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать
стандартную ICSI для увеличения LBR, хотя это может снизить
частоту TFF
Level 1B

23. Показатели беременности при необъяснимом бесплодии

Метод
Timed sexual Intercourse
CC
IUI
CC+ IUI
FSH /HMG
CC / FSH + IUI
FSH /HMG + IUI
IVF
Уровень беременности( %)
4
6
6
8
7.7
9- 12
17- 20
20-30
Fol. Tracing
Max 6 cycles
Cochrane Review & MA 2019: LBR : Exp. Rx 17 %, OS 9% -28% ,
IUI 11% -33 %, OS - IUI 25%-37 % IVF 14 % - 47 %
No evidence of difference

24. Предлагаемый протокол управления необъяснимым бесплодием Anupa Nandi , Roy Homburg 2015

возраст 35 лет
продолжит. 2лет
2лет
35-39 лет
1 лет
40 лет
Независимо от
продолжительности
Expectant Rx up to
2yrs infertility
COS ( HMG )+ IUI X 6 cycles
IVF
IVF
COS + IUI X 3-4
IVF
COS+ IUI X 2
IVF

25. Прогноз

Возраст женщины, продолжительность бесплодия
и выбранный метод лечения являются наиболее
важными прогностическими факторами.
COS + ВМИ и ВРТ/ дает удовлетворительные
отдаленные исходы живорождения
Беременность после необъяснимого бесплодия
связана с очевидно более высокой частотой PET,
преждевременных родов и экстренным
Кесаревым сечением.

26. Заключение

Диагностика необъяснимого бесплодия должна быть
сделана путем исключения после полных, правильно
выполненных и интерпретированных стандартных тестов на
бесплодие
Распространенность необъяснимого бесплодия снижается
Терапевтический подход должен включать
консультирование в отношении прогноза, неблагоприятных
событий и вариантов лечения, составленных индивидуально с
учетом возраста, продолжительности бесплодия, резерва
яичника, доступности, желаний пары и социальных
обстоятельств.
Парам могут быть предложены менее инвазивные варианты
лечения, такие как выжидательная тактика и ВМИ со
стимуляцией яичников.
Есть много доказательств в пользу ускоренного управления
(прогрессивный режим) в направлении ЭКО, особенно у
пожилых женщин с бесплодием 3 лет

27.

28. Аббревиатура

UEI : необъяснимое бесплодие
SSG: соносальпингография
LUF: лютеинизированный
неразорвавшийся фолликул
LPD: дефект лютеиновой фазы
PCT : посткоитальный тест
TSI: приуроченный половой акт
HSG : гистеро-сальпинго-графия
MMR: многоплодная беременность
NICE: Национальный институт
клинического мастерства
SET: перенос одного эмбриона
TFF : полная неудача
оплодотворения